原發性肝癌的現代治療

原發性肝癌的現代治療

中國普外基礎與臨床雜志 1999年第4期第0卷 專家論壇

作者：王學浩　孫倍成

單位：南京醫科大學一附院肝膽外科(南京　210029)

　　原發性肝癌是惡性程度較高的腫瘤，初次就診時腫瘤常屬於中晚期，切除率低，發現腫瘤後患者的生存期往往非常短暫。但近半個世紀以來，隨著腹部B超的出現、各種影像學方法的發展及AFP等腫瘤標記物檢測的應用，使肝癌的早期發現及根治切除成為可能。在對肝癌的生物學行為深入研究基礎上，提出了不能切除肝癌的縮小後切除及復發性肝癌再切除觀點，將肝癌的手術治療推上了一個新的台階。各種綜合治療的開展，使肝癌的治療更趨合理化，肝癌這一不治之症已變為部分可治。以下將肝癌的現代治療方法作一介紹。

　　1　肝癌的手術療法是首選的治療方法

　　70年代用甲胎蛋白對高危人群的普查及腹部B超、CT等影像學的發展，使無症狀的小肝癌發現率大為提高，手術切除率及術後生存率明顯改善，小肝癌的5年生存率可達到60%～70%，故早期發現小肝癌病例非常重要，而認真做好高危人群的隨訪是其關鍵所在。我院將以下情況列為高危人群：①40歲以上男性，有慢性肝病史，HBsAg(+)，伴有肝硬變者；②AFP陽性者來自肝癌的高發區，但未查到有明確病灶者； ③肝癌術後患者； ④脾切除術後的肝硬變患者。隨訪的策略是每2個月作AFP、B超等檢查，可疑者行CT、MRI及DSA檢查，高度可疑者還可行B超導引下肝穿刺活檢。自1986年以來我院收治小肝癌240例，其手術切除率為94%，無手術死亡，5年生存率為62%^〔1〕，存活10年以上者已達11例。

　　即使是大肝癌病例，只要病變局限，無肝外轉移或無主要血管侵犯，全身情況和肝功能代償良好，仍可行規則或不規則肝切除治療。對於肝功能代償欠佳者可行局部切除或冷凍、激光等治療，以期延長患者的生命。

　　對於手術中發現的不能切除的腫瘤，可行肝動脈結扎術(HAL)、肝動脈栓塞術(HAE)及肝動脈插管灌注化療(HAI)，從而延長生存期，且可使部分腫瘤縮小，為二期手術切除創造條件。

　　2　肝癌縮小後的二期切除是治療中晚期肝癌的主要手段

　　不能切除的中晚期肝癌的治療是臨床工作的難題。隨著肝癌的各種綜合治療方法的進步，可使部分腫瘤明顯縮小，甚至可以再次手術切除，因而形成了二期切除的概念。在術前行B超、CT、MRI及碘油造影CT等檢查以准確定位，對於腫瘤較大，估計不能行一期切除者，可用介入方法，行肝動脈化療栓塞術(TACE)，使瘤體縮小，從而獲得二期切除的機會。對手術中探查發現不能行一期切除的肝癌患者可行肝動脈插管後灌注¹²⁵I-LPD-化療藥物或¹³¹I-LPD-化療藥物，該法為我院國內首次報告，可反復灌注，療效明顯^〔2〕。此外也可采用術中及術後無水酒精注射，IL-2/LAK肝動脈輸注等，都可使腫瘤不同程度地縮小，從而行二期切除。

　　3　復發性肝癌的再切除是提高肝癌遠期療效的關鍵

　　肝癌的術後復發已越來越受到重視。文獻報道肝癌切除後復發率接近50%^〔3〕。其復發原因主要為首次手術切除時殘留了隱性癌灶或術後殘余肝髒再發癌。術中仔細操作，盡量擴大腫瘤切除范圍，術後輔以有效的綜合治療可預防和減少復發。腫瘤復發後可行再切除，甚至行多次切除仍可使患者的生存期明顯延長^〔4〕。我院收治96例復發肝癌患者，獲再次切除52例，再切除後1、3、5年生存率分別為82.5%、48.0%和15.8%^〔1〕。

　　4　伴有肝硬變的小肝癌可選擇行原位肝移植術

　　肝癌肝移植一直存在爭議，主要憂慮是移植術後免疫抑制劑的長期使用易致腫瘤復發。但伴有肝硬變的小肝癌患者，其肝功能往往處於部分代償或失代償狀態，手術切除容易出現肝功能衰竭而死亡。而對此類患者行肝移植治療，其存活率明顯升高，生活質量顯著改善。Bismuth等^〔5〕對一組條件相同的肝癌作移植和切除術，在早期肝癌，無轉移存活率移植組為83%，而切除組僅為8%。近年來意大利學者Mazzaferro等^〔6〕報道48例伴肝硬變的小肝癌行肝移植術，4年生存率達到74%，僅有8%出現腫瘤復發。伴肝硬變的早期肝癌行肝移植較肝切除效果好的原因主要是：①原發性腫瘤常常是多中心生長，切除一處，另一處仍會發生遲發性癌；②作肝移植後不但切除了肉眼可見的腫瘤及隱性腫瘤，還切除了硬變肝髒這一癌前期病變；③臨床上發現肝切除後死於肝功能衰竭者較肝移植術後腫瘤復發更為常見。因此，伴有肝硬變的小肝癌可行肝移植術。

　　5　綜合治療是肝癌治療必不可少的組成部分

　　肝癌的其他綜合治療是延長中晚期肝癌患者生存期的主要手段，同時還可預防肝癌切除術後復發，通過這些治療也可使部分患者獲得二期切除的機會。對肝癌肝移植患者術前及術後開展綜合治療，可為患者贏得移植等待時間及減少移植後腫瘤的復發。常見有以下幾種方法。

　　5.1　經皮穿刺無水酒精注射(PEIT)

　　可使腫瘤靜脈發生栓塞並使腫瘤細胞發生凝固性壞死。有報道經PEIT治療後3年生存率可達68%～80%，對於Child's A級小肝癌，經PEIT治療的療效與手術切除相似，其嚴重並發症發生率為1.7%，死亡率為0.1%^〔7〕。PEIT也可用於治療復發性肝癌及巨大肝癌，從而有可能進行二期手術切除。

　　5.2　介入治療及經肝動脈化療栓塞(TACE)

　　介入治療方法是經股動脈插管至肝動脈，將化療藥物注入局部進行治療，有利於提高局部藥物濃度，減輕化療藥物的副反應。肝癌組織85%血供來自肝動脈，經肝動脈插管注入化療藥物同時使肝動脈栓塞，可使肝癌組織發生缺血性壞死。使用碘油+化療栓塞藥物乳劑可增加藥物與癌細胞的接觸時間，同時可選擇性地聚集在肝動脈內，提高了TACE的療效^〔8〕。盡管TACE治療可誘導腫瘤發生部分或完全壞死，但其仍有很多副作用，如TACE術後綜合征，肝硬變患者術後發生黃疸、腹水、肝性腦病甚至死亡^〔9〕，少見的並發症如肝膿腫、急性膽管炎、膽管壞死、胰腺炎及胃十二指腸潰瘍穿孔等。

　　5.3　免疫治療及基因治療

　　免疫治療常采用IL-2/LAK或TIL細胞等，全身或肝動脈輸注治療，可殺傷癌細胞，而對正常組織無損傷；也可采用干擾素、抗CD₃單抗活化的殺傷細胞等治療，均有不同程度的療效。基因治療是近年發展起來的非常有前景的治療方法，可將細胞因子基因，如IL-2、IL-4、IL-6、INF基因等轉入逆轉錄病毒或腺病毒載體中，從而感染靶細胞達到殺傷腫瘤的目的。新近發展了腫瘤自殺性基因療法，即將一編碼某一敏感因子的基因(自殺性基因)轉入腫瘤細胞，使該細胞對某種原本無毒或低毒的藥物產生特異性敏感性而死亡，這為肝癌的基因治療提供了好的思路。

　　5.4　內分泌治療

　　在用三苯氧胺治療乳癌的基礎上，有人提出用三苯氧胺治療肝癌。有臨床資料顯示，服用三苯氧胺雖不能使腫瘤體積縮小，但能降低血清AFP水平並使肝腫瘤處於某一靜止狀態，故有抑制腫瘤生長的作用^〔10〕。但也有研究指出肝癌細胞的雌激素受體減少，對抗雌激素治療可能變得不敏感，所以三苯氧胺治療肝癌的確切機理尚待進一步探討。

　　6　綜合治療的選擇

　　綜合治療是多種治療方法的聯合應用，但究竟選擇哪一種方法及先後程序，目前尚無統一模式，對此各家都有自己的經驗，以下幾點可供臨床參考：①肝腫瘤根治性切除術後，主要在預防上下功夫，一般要在術後經肝動脈插管行局部化療；另一方面強調術後隨訪，定期復查，以期早期發現，及時處理。②術中不能切除的肝癌，一部分病例可在術中直視下行瘤體內無水酒精注射術，術後在B超引導下反復作酒精注射，可達到較好的效果。③對不能切除的大肝癌，可行¹²⁵I或¹³¹I-碘油-抗癌藥物導向治療，也可直接行介入治療及TACE治療，待腫瘤縮小後行二期切除。④免疫治療及基因治療也可用於肝癌術後復發的預防及不能切除肝癌的治療，對延長生存期有一定作用。

　　總之，原發性肝癌的現代治療是一系統的治療方法，注意抓住手術治療這一重點，輔以其他多種綜合治療手段，必將提高肝癌的長期生存率。

　　參考文獻

　　1　王學浩， 杜競輝， 趙中辛等. 肝癌的現代綜合治療. 中國實用外科雜志， 1997； 17(1)∶16

　　2　王學浩， 杜競輝. ¹²⁵　I-碘化油抗癌藥物混合乳劑導向治療原發性肝癌的初步研究. 江蘇醫藥， 1987； 13(12)∶669

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　　5　Bismuth H, Chinche L. Comparison of hepatic resection and transplantation in the treatment of liver cancer. Semin Surg Oncol, 1993; 9(4)∶341

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(1999-04-21收稿)