晚期肝癌的多模式綜合治療
中國實用外科雜志 2000年第10期第20卷 專題筆談-晚期消化系腫瘤的治療
作者：吳伯文 潘澤亞 吳孟超
單位：第二軍醫大學東方肝膽外科醫院上海，200438
在就診的原發性肝癌病人中，大多數已至晚期，如不積極、合理地進行治療，預後很差 ，生存期僅3～6個月，對這些病人治療的研究具有很大的社會意義。何謂晚期肝癌?根據197 7年我國擬定的肝癌分期標准和1999年全國肝癌會議對分期修改討論稿，Ⅲ期(Ⅲa、Ⅲb)為 晚期肝癌［1］，臨床缺少有效治療方法。根據國內外文獻和臨床多年的實踐經驗， 均認為對晚期肝癌特別那些尚無黃疸、腹水，肝功能尚好的Ⅲa期病人應根據不同病情，恰 當合理的選擇和聯合不同方法進行多模式綜合治療，可獲得病情緩解，延長生存期，部分病 例可能獲得意外的良好療效。
1 經皮插管肝動脈化療栓塞術(TACE)治療
此法始於20世紀80年代中期，經多年實踐證明該方法已成為不能切除肝癌療效最好的首選 治療方法。對部分晚期(Ⅲa)肝癌有一定療效。國內第二軍醫大學長海醫院和東方肝膽外科 醫院經TACE治療的肝癌病人已超過7000例14000人次(多數是中晚期肝癌)，治療後3、5年生 存率達12%～27%和17%～13%［2］。目前國內行TACE的具體方法基本相近，主要模式 為：化療藥物+栓塞劑。化療藥物有：5-FU、絲裂霉素、阿霉素、表阿霉素、卡鉑或順鉑等 ，血管栓塞物采用碘油、明膠海綿、各種微球等。經過近20年臨床實踐，TACE導致的肝髒損 害也逐漸被臨床所重視，治療中雖然大部分栓塞劑和化療藥物能選擇性進入腫瘤組織，但也 有相當數量的藥物和栓塞劑進入無瘤肝組織內，使該區域的動脈血供栓塞，這樣反復多次後 必然會導致非瘤肝組織的大量壞死、纖維化，進而造成進行性肝萎縮、肝功能嚴重受損，因 此 臨床常見到病人由於TACE造成的嚴重肝損害、肝衰竭或嚴重門靜脈高壓上消化道出血致死， 而非腫瘤原因死亡。因此許多學者呼吁對TACE治療應加以統一認識和規范化，特別對較晚期 病人在適應證選擇、栓塞方法和用藥種類、劑量、次數和復治的間隔時間等都應慎選、慎用 。根據我們的體會，應重視：(1)選擇：肝功能Child A或Okuda Ⅰ級病例，經治療可延長生 存期。(2)病變范圍不超過60%以上。(3)門靜脈主干無大量癌栓。(4)血象：WBC 3.5×10 9/L，血小板70×109/L，無出血傾向。(5)無嚴重心、腦、肺、腎等疾病。晚期肝癌包括 肺轉移病人(聯合肺血管灌注)，此方法可使肝、肺病灶得到階段性控制和緩解。對肝功能Ch ild C級或嚴重門靜脈高壓重度食道胃底靜脈曲張病例，病變占全肝70%～80%以上，或伴有 黃 疸、腹水和全身轉移的終末期病人為TACE禁忌證。最近第二軍醫大學長海醫院報道114例腫 瘤多發、門靜脈主干癌栓(Ⅲa期)病人經TACE和其它輔助治療，1、3年生存率達33.0%和3. 60%，中位生存期9.5個月，有1例已超過11年。對巨塊肝癌，特別是包膜完整的，或者是多 發結 節肝癌，雖然瘤體超過60%，有的療效也較好。我院311例＞15cm肝癌有的還伴有子灶，經TAC E加輔助綜合治療後也獲得56.43%的1年生存率［2］，我們認為對有門脈癌栓的晚期 病人的治療應采取積極的觀點，否則預後極差。
TACE治療中腫瘤壞死不徹底性是目前TACE所不能克服的弱點，其主要原因是瘤體周邊細胞 由門靜脈供血，栓塞達不到此區域，因此周邊區域的瘤細胞生長最旺盛、最活躍。鑒此，Ki noshota［3］於1986年首先報道了肝動脈、門靜脈聯合雙重化療應用於肝癌治療 。此後國內有許多學者對此進行了探討並獲得較好療效(見姑息手術治療)。
2 姑息手術治療
在手術探查中發現肝癌不能切除(已屬晚期)，可行姑息手術治療。
2.1 肝動脈結扎+化療栓塞(HAL+CE)
術中分離出患側肝動脈支，結扎供血端，從入肝端插入導管，盡量超選至腫瘤區域血管， 注射染料證實為腫瘤區血供，一次性注入5-FU 500mg、絲裂霉素10～20mg或阿霉素10～20mg 、碘油5～10mL或明膠海綿微粒，並保留導管備術後用，或接埋入式灌注裝置( DDS)。我院早期應用該方法治療97例不能切除的中、晚期(Ⅲa)肝癌，術後腫瘤壞死，部分 病情緩解 ，1、2、3年生存率分別為46.2%、25.0%和10.5%，延長了病人生存期。近年又聯合其它 多種方法行綜合治療，療效有進一步提高。
2.2 術中微波固化治療術(MCT)
術中采用瘤體MCT治療是一種通過微波熱效應使腫瘤凝固、壞死的方法。術中將微波電極 導針刺入腫瘤，在導針周圍約2.5cm范圍內達到43℃以上的溫度至腫瘤壞死，目前臨床采用 多根導針電極，分次分片反復進行，足可以使大范圍腫瘤壞死。國內已經過多年的臨床應用 ，取得明顯療效。Sato報道［4］，應用MCT治療晚期不能切除的肝癌19例，31個病灶 中28個病灶完全消融得到根治，14例獲得治愈性療效，其中2例長期生存，10例無瘤生存10 ～64個月，3例帶灶生存17～22個月，療效滿意。近年對晚期肝癌采用MCT聯合TAE治療，使 巨塊周邊的微小灶殺滅，獲得互補的增效作用。與PEI聯用，對較小而深部的子病灶，能獲 得有效的治療。但在第一肝門區應用MCT時，易損傷膽管而出現嚴重並發症。
2.3 皮下埋入式輸藥裝置(DDS)行肝動脈或聯合門靜脈雙化療
術中將導管置入患側肝動脈內，導管另端連接DDS泵埋於皮下，術後經皮下泵定期進行化 療栓塞。術中置管的途徑有：(1)經胃十二指腸動脈、肝固有動脈置入患側肝動脈支(結扎胃 右動脈)。(2)經胃右動脈。(3)直接插入患側肝動脈支(或再進入肝內腫瘤區域動脈)。(4)經 胃網膜右動脈送入肝固有動脈、患側肝動脈支內。Seno等報道［5］經肝動脈泵治療3 7例晚期肝癌，每周5-FU 330mg/m2、每4周表阿霉素30mg/m2、每2周MMC 2.7mg/m2， 經泵注入，療效較明顯的9例中位生存期657d，病情獲緩解18例中位生存期274d，10例惡 化，認為療效是肯定的，並且經泵化療提高了病人的生活質量和避免插管化療的並發症。
由於研究發現肝癌的雙重供血，並且在行TACE後腫瘤周邊的門靜脈供血顯著增加，與腫瘤 的縮小率呈負相關，這一結果提示在TACE治療的同時有必要聯合門靜脈介入化療，近年國內 也陸續有報道，如張毅等介紹［6］行雙化療治療晚期肝癌38例，平均生存12.5 個月，最長3年，8例獲二期切除，療效進一步提高。
術中門靜脈置管方法可選擇：(1)經胃網膜右靜脈，將導管插入門靜脈主干或患側分支， 雙重結扎胃網膜右靜脈以固定導管。(2)我院作法：經探通的臍靜脈直接將導管送到門靜脈 左或右支，然後將動、靜脈泵分別埋置於左、右上腹的皮下固定，術中經門靜脈泵內注入5- FU 500mg，肝動脈泵內注ADM 20～50mg、碘油10mL。術後3～4周開始經泵化療；肝動脈泵絲 裂霉素10～20mg(阿霉素20mg)加超液化碘油8～10mL一次性注入。門靜脈泵5-FU 250～500mg 加卡鉑200mg均以5%葡萄糖液溶解後緩慢滴注，連用3～5d為一療程，間隔1～1.5個月重復 治療。在治療期間，每20～25d以肝素溶液沖洗藥泵1次，以防導管堵塞。
2.4 冷凍治療
我國於20世紀70年代初開始對肝癌采用冷凍治療，由於局部低溫造成癌細胞內冰晶形成和 物理性損傷，使癌細胞脫水皺縮，微血管血栓形成，最後導致腫瘤壞死。90年代以來由於冷 凍探頭的改進，真空絕緣探頭代替盤狀冷凍探頭，並采用B超引導行分區重復冷凍，使治療 范圍擴大、加深，並能加以控制避免損傷肝門或大膽管等並發症。國內周信達等報道［ 7］122例＞5cm病例治療後，1、3、5年生存率為66.1%、35.4%和24.5%。認為此方法應 用 的適應證是對嚴重肝硬化不能耐受手術切除者，主瘤切除後有殘癌者，腫瘤大、余肝少和無 黃疸、腹水、肝功能嚴重損害的晚期病例，均可達到階段性病情緩解等姑息性療效。
3 局部治療
這是一組非手術的針對腫瘤局部的治療方法，近年越來越受到臨床關注，特別對已失去手 術機會，肝硬化嚴重，肝功損害，全身情況不佳的晚期肝癌(Ⅲa期)是一個安全、全身損傷 小，能耐受並可獲得病情緩解的方法(TAE和TACE已上述)。
3.1 經皮穿刺瘤體無水酒精注射治療(PEI)
自Suglural 1983年首次報道在B超引導下行PEI治療肝癌以來，由於該方法的簡單、安全 、適應證廣泛，特別是對那些肝功能有損害、全身情況不佳、病灶多發不能耐受TACE治療的 晚期病人采用該方法可獲得一定療效，而受到臨床廣泛重視和應用。PEI對≤3cm的肝癌5、1 0年生存率為55%和32%，不亞於手術根治切除。對於肝內巨大瘤體療效較差。據我院資料 ［8］， 至1998年底 共行PEI治療1500例10547次，其中1435例瘤體≥6cm，最大直徑25cm，統計顯示對於大肝癌 治療縮小率為72.6%，2、3年生存率可達37.8%和15.0%。病理證實瘤內有廣泛壞死、周邊 血 管閉塞、瘤體包膜形成，保護了晚期病人的肝功和全身免疫狀況，有利於延長生存期。Livr aghi等報道［9］經PEI治療的746例肝癌中，認為晚期肝癌(數目3個、浸潤生長、周 圍有子灶或靜脈栓塞)的22例，治療1、2、3、5年生存率分別為90%、40%、16%和0，作者認 為療效高於其它療法。此法優點在於：(1)經濟，(2)療效優於TACE，(3)操作簡單、安全， 嚴重並發症少，病死率低，(4)可重復進行。我們認為對於Ⅲa期的晚期肝癌(彌漫型、巨塊 型除外)特別是年齡大、肝硬變嚴重及肝功能差的肝癌病人，是較好的適應證，聯合TACE等 其它療法可提高療效。
3.2 經皮穿刺TACE+DDS植入
在TACE療法的基礎上，近年有學者試行采用經TACE後置管於肝動脈，導管體外端連接DDS 埋於左下腹皮下，在定期治療中經皮下微量輸灌器，持續灌注藥物和超液化碘油栓塞治療， 避免了反復穿刺插管的損傷和較多的副反應。Ando(1997)［10］采用經皮穿刺股動脈 插管至肝固有動脈，用鋼圈栓塞胃十二指腸和胃右動脈，以減輕化療藥物分流對胃腸道的損 傷，導管末端連DDS埋於皮下 。療程用藥：CDDP 10mg/d，5天，5-FU 250mg/d，5天，間隔3～4周，共4個療程。治療 9例 晚期肝癌(伴門脈主干癌栓)病人，使大部分病人AFP下降，4例(44.4%)腫瘤縮小50%以上，4 0%病人獲得3年生存率，平均生存14.9個月，中位生存期9.2個月。
3.3 射頻治療(RF)
這是一種肝癌局部治療的微創新技術。90年代末意大利學者發明用集束電極射頻裝置治療 肝癌等實體瘤［11］，取得較好療效。方法：B超引導下將內裝導針的穿刺針插入腫 瘤內，內裝的10 根導針從針筒尖端呈放射狀伸出，接通RF發射儀，計算機控制RF能量的強度和時間，導針周 圍溫度可達90～110℃，瘤體周圍凝固壞死范圍達5cm×5cm×6cm。Bilchik［12］治 療50例已無法手術的肝癌病人132個病灶，最大直徑9cm，治療後6個月僅發現3個病灶復發。 Pearson治療的92例病人15個月復發率僅2.2%(3/138)。認為RF是一種殺傷力大，機體損傷 小，對無黃疸、腹水的Ⅲa期病人有一定療效。
近年國內開展了RF治療，對失去手術指征的多發性晚期肝癌，行多點、分次治療，可使多 數病人症狀緩解，腫塊縮小，延長生存期［13］。雖然RF有安全、適應證廣、療效可 靠等優點，但也有穿刺出血、膿腫形成、鄰近髒器損傷等並發症，由於開展時間短，遠期療 效有待觀察研究。
3.4 局部內照射治療
經股動脈穿刺置管肝動脈注入同位素標記物進行內照射治療肝癌在國內外多有報道。現臨 床采用的內照射藥物有兩類：(1)同位素標記的免疫蛋白，如131I標記的AFP抗體或 鐵蛋白抗體等。(2)同位素標記的栓塞劑，如131I標記的碘化油、32P玻璃微 球、90Y微球等，這些藥物能選擇性滯留於肝癌瘤體內，行內照射和栓塞雙重作用。 其中32P微球被認為具有永久性栓塞和定向好、內照射效果好等優點，嚴律南［ 14］等報道用此法治療24例晚期肝癌，17例腫瘤縮小51.6%～87.4%，總有效率達91.7% ，1、2年生存率為54%和29%，取得滿意療效。
4 外放射(RT)綜合治療
單純性外放射療法對機體損傷大、療效差，病人常不能耐受。目前臨床常用CT和MRI引導 下對肝癌行三維放療，優點是多方位、局部性，可使腫瘤接受最大放射量，保護非癌組織。 主要選擇無手術指征和其它療法效果差的Ⅲa期肝癌。同時采用間歇介入療法綜合治療。 常采用的方式有HACE+RT和HAI+RT兩種。多數學者認為應用這種綜合治療優點在於可以發 揮HACE和RT各自的殺腫瘤效應，5-FU、卡鉑等對RT均有增效效應，可增強療效。國內申寶忠 ［15］對37例晚期肝癌行HACE(A組)和HAI+RT(B組)對比治療研究，結果腫塊縮小率A 組為52%，B組為73%，A組12個月和18個月生存率為52.0%和11.8%，而B組為60%和26.7%。 國外文獻中Robertson［16］、Epstein等研究的結果也均提示行HAI+RT後晚期肝癌病 人1年生存率 達69%，中位生存期19個月，延長了生存期。國內於爾辛主張外放射療法和有選擇地聯合中 藥、介入、內照射、PEI等綜合治療晚期肝癌，可提高療效，可能使門脈癌栓消失，對因腫 瘤導致的阻塞黃疸有可能使之緩解，對有骨轉移的病人可以放射止痛，使病情緩解。對肺轉 移特別是＜3個病灶的小轉移瘤，有可能使之消失，甚至已有黃疸和腹水的病例，有時也可獲 得不同程度的姑息性緩解的治療效果。
5 全身化療
全身化療對晚期肝癌的療效甚微，由於它帶給全身的毒性反應大和病灶局部藥物濃度低， 多不為臨床采用。在有些情況下，不宜行其它治療的晚期肝癌，如有肺的廣泛轉移而肝功能 、全身狀況較好的病人，在與其它療法如TACE生物免疫、全身營養支持、護肝等治療聯合應 用，也可使病情階段性得到緩解。Okada［17］經對晚期肝癌應用全身化療研究提示 ，單用一種化療藥物其有效率不到10%，而與FMP(fluorouracil mitoxantrone cisplatin) 聯用有效率達33%(5/17)，經觀察102例肝癌治療後中位生存期5.6個月，1、2年生存率27% 和8%。此方法對Ⅲb期肝癌為禁忌證。
6 生物治療
由於現代分子生物學和基因工程技術的飛速發展，以免疫治療為基礎發展起來的生物－基 因治療越來越受到臨床的重視，目前已成為治療晚期肝癌的重要方面，尤其對那些各種療法 都不宜應用的Ⅲb期(黃疸、腹水、肝功能差)肝癌，在全身營養支持、護肝、對症(如止痛、 減黃等)治療的同時給以生物治療，可以獲得階段性緩解的療效。現臨床常采用如下一些方 法。
(1)細胞因子：目前臨床常用的有白細胞介素(IL-S)、干擾素(IFNS)、腫瘤壞死因子(TNF) 等，以 局部用藥療效較好。近年有采用外源性TNF局部治療合並內源性TNF誘生劑(OK432、IFN-γ) 療效較優，可使部分對放、化療產生耐受的晚期肝癌瘤體縮小，改善全身情況。
(2)免疫活性細胞：具有直接殺傷腫瘤作用，如淋巴因子激活殺傷細胞(LAK)、腫瘤浸潤淋 巴細胞(TIL)、抗CD3單抗激活殺傷細胞(CD3AK)等。Takayama等應用TIL對晚期肝癌行介 入性局部輸入治療使腫瘤縮小、症狀緩解。最近有作者［18］對晚期肝癌45例采用 TACE(5-FU 1.0g、CDDP 60～80mg或卡鉑400～600mg和MMC 16～20mg加超液化碘油10～20 mL)後，序貫免疫(LAK和CD3AK)治療，再行護肝等措施。結果病情緩解率48.9%，對照 組為14.3%(P＜0.05)，治療後1、2年生存率為40.0%和15.6%，而對照組為10.7%和0 ，病人免疫指標有明顯升高，認為對晚期肝癌有明顯療效。TACE+IL-2/LAK治療晚期肝 癌療效可進一步提高。
(3)單克隆抗體與5-FU、MMC、ADM等化療藥物交聯，也可與放射性同位素如131I、 125I、90Y等交聯，特異性導向腫瘤。國內有報道可使中晚期肝癌緩解率達6 9.6%。
(4)腫瘤疫苗治療肝癌報道不多，但在實驗研究中取得較好療效。我院郭亞軍等［19 ］應用激活的B細胞與BERH-2肝癌細胞的雜交細胞作為肝癌的疫苗，在動物實驗中對肝癌 細胞有較好殺傷作用，提示此方法對肝癌治療有很好的應用前景。
(5)其它還有誘導分化治療、基因治療等，在實驗研究中都取得可喜進展，希望能在不久 的將來在臨床應用中獲得理想療效。
7 多模式綜合療法是晚期肝癌的治療原則
對肝癌治療幾十年的臨床實踐越來越使我們認識到綜合治療是肝癌能獲得較好療效的重要 原則和途徑，尤其對於各種療法均療效不佳的晚期肝癌，多模式綜合治療更為重要。我院自 70年代開始從對肝癌的單一治療到聯合治療，再到有選擇的多模式(HODR)綜合治療，使中晚 期肝癌2、3年生存率25.0%和10.5%提高到3、5年生存率45.7%和40.0%［20］，明 顯提高了療效。在綜合治療中應始終重視采用中西醫結合，全身營養支持，護肝、對症和提 高 免疫功能等方面的治療，這是改善病人生活質量、提高療效的重要措施之一。對晚期肝癌進 行 綜合治療，應根據具體病情和各項檢查結果，掌握適應證，有選擇地進行(序貫、交替、聯 合方式)治療，這樣才能獲得最佳療效。
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(2000-06-19收稿)
