原發性肝癌有時須與下列疾病相鑒別。
(一)繼發性肝癌(secondary liver cancer)肝髒血源豐富，其他癌腫可轉移至肝髒。我校病理解剖資料，繼發性肝癌為原發性肝癌的1.2倍，其中以繼發於胃癌的最多，其次為肺、結腸、胰等的癌腫。繼發性肝癌大多為多發性結節，臨床以原發癌表現為主，少數可僅有繼發性肝癌的征象如肝腫大、肝結節、肝區痛、黃疸等。除個別來源於胃、結腸、胰的繼發性肝癌病例外，血清AFP多呈陰性。
(二)肝硬化、肝炎 原發性肝癌常發生在肝硬化基礎上，兩者鑒別常有困難。鑒別在於詳細病史、體格檢查聯系實驗室檢查。肝硬化病情發展較慢有反復，肝功能損害較顯著，血清AFP陽性多提示癌變。少數肝硬化、肝炎患者也可有血清AFP升高，但通常為“一過性”且往往伴有轉氨酶顯著升高，而肝癌則血清AFP持續上升，往往超過500ng/ml，此時與轉氨酶下降呈曲線分離現象。甲胎蛋白異質體LCA非結合型含量>75%提示非癌肝病。
(三)肝膿腫 臨床表現發熱、肝區疼痛和壓痛明顯，反復多次超聲檢查常可發現膿腫的液性暗區。超聲導引下診斷性肝穿刺，有助於確診。
(四)其他肝髒良性腫瘤或病變 如血管瘤、肝囊腫、肝包蟲病、膽嚇癌、膽管癌、結腸肝曲癌、胃癌、胰腺癌及腹膜後腫瘤等易與原發性肝癌相混淆。除甲胎蛋白多為陰性可助區別外，病史、臨床表現不同，特別超聲、CT MRI等影像學檢查、胃腸道X線檢查等均可作出鑒別診斷。目前與小肝癌相混淆的肝髒良性病變如腺瘤樣增生、肝硬化再生結節、局灶性結節性增生等鑒別尚有一定困難，定期隨訪必要時作實時超聲引導下穿刺活檢可助診斷。不能排除惡性腫瘤時為不失早期根治機會必要時亦可考慮剖腹探查。
在鑒別診斷方面，需要與肝癌相鑒別的疾病很多，從臨床角度看可以分為AFP陽性和AFP陰性兩大類進行鑒別。
1.甲胎蛋白陽性肝癌的鑒別診斷 AFP>500µg/L除原發性肝癌外，尚可見妊娠、新生兒、生殖腺胚胎性腫瘤、急慢性肝炎、肝硬化、肝內膽管結石、胃癌及胰腺癌肝轉移、前列腺癌等，因此在鑒別診斷中應該注意性別、年齡、地區、病史、體征及相應檢查資料綜合分析。
(1)妊娠：妊娠期可以有AFP增高，但一般不超過400µg/L，妊娠16周以後濃度逐漸降低，分娩後1個月即恢復正常。如分娩後AFP仍持續保持高水平，應結合酶學、影像學等進一步檢查確定。
(2)生殖腺胚胎瘤：因其為胚胎源性腫瘤，多含卵黃囊成分，故AFP增高，結合婦科或男科檢查體檢和影像學檢查，基本上可以肯定或排除來源於睾丸或卵巢的腫瘤。
(3)胃癌、胰腺癌伴肝轉移：有肝轉移的胃癌常見AFP升高，個別可大於400µg/L，如肝內未發現占位性病變，應注意胃腸道檢查。如肝內存在大小相似多個占位性病變則提示轉移性肝癌，可以通過檢測AFP異質體、癌胚抗原(CEA)及影像學檢查加以判別，內鏡結合病理學診斷，可以確定腫瘤的原發灶來源。另外，肝病背景資料也是輔助診斷的重要參考依據。
(4)良性肝病：慢性活動性肝炎、肝硬化伴活動性肝炎常見AFP升高，多在400µg/L以下。鑒別多不困難，即有明顯肝功能障礙而無肝內占位病灶。對鑒別有困難者可結合超聲與CT等影像學檢查以進一步確診。如動態觀察AFP與ALT，曲線相隨者為肝病，分離者為肝癌。AFP異質體有助鑒別，異常凝血酶原在肝癌中80%>6VGHu/L。有些病人需要長達數月甚或更長才能弄清，需要耐心隨訪。
(5)前列腺癌：多見於老年男性，常無肝病病史，體檢和影像學檢查可以發現前列腺腫大，酸性磷酸酶和CEA水平常增高，前列腺液及前列腺穿刺細胞學檢查可以確診。
2.AFP陰性肝癌的鑒別診斷 AFP陰性肝癌占總數的30%～40%。近年隨著影像診斷的發展，該比例有增高的趨勢。需與AFP陰性肝癌鑒別的疾病甚多，現選擇主要的概述。
(1)繼發性肝癌：
①常可以發現原發病灶。常有原發癌史，常見原發癌為結直腸癌，胃癌及胰腺癌亦多見，再次為肺癌和乳腺癌。
②多數無肝硬化背景，體檢時癌結節多較硬而肝髒較軟。
③多數HBV標記物為陰性。多無肝病背景，如HBV、HCV均陰性，應多考慮繼發性肝癌。
④影像學各種顯像常示肝內有大小相仿、散在的多發占位。超聲有時可見“牛眼征”，且多無肝硬化表現。彩超示腫瘤動脈血供常不如原發性肝癌多。
⑤99mTc-PMT掃描為陰性。
(2)肝膿腫：多有發熱，肝區叩痛。如超聲顯像為液平，不難鑒別;尚未液化者頗難鑒別，HBV或HCV多陰性，超聲顯像示邊界不清，無聲暈;必要時可行穿刺。
①近期有感染病史。
②無慢性肝病史。
③有畏寒高熱、肝區疼痛或叩擊痛臨床表現。
④影像學檢查可見病灶內液平。
⑤肝動脈造影無腫瘤血管及染色。
(3)肝囊腫：一般無症狀及肝病背景。超聲檢查呈液性暗區，已能診斷，必要時可加作CT增強掃描，造影劑不進入病灶是其特點。
①病程長，病情進展緩慢。
②常無肝病背景。
③一般情況良好。
④超聲檢查可見囊性結構和液平。
(4)肝髒血管瘤：肝海綿狀血管瘤是最常見需與AFP陰性肝癌鑒別的疾病。肝海綿狀血管瘤一般無症狀，肝髒質軟，無肝病背景。直徑<2cm的血管瘤在超聲檢查時呈高回聲，而小肝癌多呈低回聲。直徑>2cm的血管瘤應作CT增強掃描。如見造影劑從病灶周邊向中心填充並滯留者，可診斷為血管瘤。MRI對血管瘤靈敏度很高，有其特征性表現。在T1加權圖像中表現為低或等信號，T2加權則為均勻的高亮信號，即所謂的“亮燈征”。
肝髒血管瘤表現特點：①病程長，進展緩慢。②常無慢性肝病史。③一般情況良好。④女性較多見。⑤99mTc-RBC核素掃描呈“熱”區。⑥影像學檢查無包膜，注入造影劑後自周邊開始增強。⑦肝功能及酶譜學檢查正常。
(5)局灶結節性增生(FNH)：為增生的肝實質構成的良性病變，其中纖維瘢痕含血管和放射狀間隔。多無肝病背景，但彩超常可見動脈血流，螺旋CT增強後動脈相可見明顯填充，頗難與小肝癌鑒別，如無法確診，仍宜手術。
(6)肝腺瘤：女性多，常無肝病背景，有口服避孕藥史。各種定位診斷方法均難與肝癌區別，但如99mTc-PMT延遲掃描呈強陽性顯像，則有較特異的診斷價值。因肝腺瘤細胞較接近正常肝細胞，能攝取PMT，但無正常排出道，故延遲相時呈強陽性顯像，其程度大於分化好的肝癌。
(7)肝肉瘤：多無肝病背景。各種顯像多呈較均勻的實質占位，但仍頗難與肝癌鑒別。
(8)肝脂肪瘤：少見，多無肝病背景。超聲顯像酷似囊腫，但後方無增強。
(9)肝硬化結節：大的肝硬化結節與小肝癌鑒別最困難。整個肝髒質地對判斷有一定幫助。MRI檢查能顯示肝癌的假包膜及纖維間隔，對鑒別有較大價值。腹腔鏡檢查能判斷位於肝髒表面的良惡性結節。近年來注意到在肝硬化的腺瘤樣增生結節中常已隱匿有小肝癌結節，故最好爭取做病理檢查以資鑒別。
(10)炎性假瘤：為類似腫瘤的炎性病變，多無肝病背景。超聲顯像有時呈分葉狀、無聲暈，彩超多無動脈血流。由於臨床難以確診，故仍主張手術。
(11)肝包蟲病：流行於牧區，發病與密切接觸犬類有關。一般無症狀及肝病背景。超聲檢查呈現多囊性液性暗區，仔細觀察可見有子囊孕於母囊中的現象。包囊蟲病抗原皮試陽性。
肝癌的診斷近年來得到了充分發展，影像學的發展不但使定位診斷十分清楚，亦使肝癌的鑒別診斷水准大為提高。目前除一些AFP陰性、直徑<2cm、影像診斷表現不典型而又不易獲得組織學或細胞學檢查的少數病例外，肝癌的臨床診斷確已困難不多。
