關於HCC的病因，一般認為乙肝及丙肝病毒感染為主要危險因素，其中乙肝病毒(HBV)為發展中國家的主要病因，而丙肝病毒(HCV)為發達國家的主要病因，二者聯合所致的HCC占HCC發病數的80%以上。其他危險因素如酒精、黃曲霉毒素B1(AFB1)、日本血吸蟲、氯乙烯(VC)及飲水污染等亦受重視。
乙肝病毒(HBV)與HCC
HBV與HCC的關系已經大量流行病學調查分析、實驗室及生態學研究證實。WHO於1993年和1997年兩次宣布HBV為引起肝硬變及HCC的重要原因。有關HBV致癌機制的研究，近年來已將重點放在HB×基因上。有人通過轉基因小鼠試驗證明HB×基因可致肝細胞形態和生化功能的改變並最終導致HCC。
丙肝病毒(HCV)與HCC
大量血清流行病學調查表明，HCC患者抗-HCV(+)檢出率明顯高於健康人群。有人通過HCC組織中HCB復制中間體的檢測證實，癌組織中有HCV的復制，亦在HCC的癌變組織中檢測到HCV RNA。所以HCV肝炎有明顯的慢性化傾向，易轉為肝硬變，一般認為肝硬變患者中的HCV慢性感染是HCC的一個危險因素，並提示HCV可能有直接致癌作用。p53基因是重要的抑癌基因，其在許多癌腫中均有失活現象，HCV對p53的作用亦受重視。有研究表明，C蛋白能易治p53基因轉錄，可能是HCV致HCC的重要機制。另外，在對HCV NS3蛋白的研究中，提示NS3蛋白可能是在肝細胞轉化早期通過內源性機制間接作用於p53基因使其突變，從而導致肝細胞癌變。
酒精與HCC
大量流行病學調查表明長期大量飲酒與HCC有關。一般認為過量飲酒常通過脂肪肝、酒精性肝炎及肝硬變等步驟，最終導致HCC。美國癌症研究所在“飲食、營養及癌的預防”報告中指出：在動物試驗中酒精本身未能證實具有啟動癌症的作用;另外在酒精性肝硬變中亦僅有10%-30%發生HCC。總之，長期大量飲酒導致HCC的事實是可信的，其發病機制尚待闡明。
日本血吸蟲與HCC
流行病學研究發現日本血吸蟲與HCC呈顯著性正相關，並經進一步研究證實日本血吸蟲是HCC的一個危險因素。臨床、病理和免疫等方面的研究亦支持這一觀點。在對日本血吸蟲致癌機制的研究中，有人運用Ames試驗評估日本血吸蟲提取物的誘變性，發現日本血吸蟲卵可溶性抗原(SEA)有顯著的促癌活性。現在認為SEA是日本血吸蟲感染的病理研究中最重要的成分，SEA有強抗原性，可在肝髒內形成血吸蟲卵肉芽腫，導致患者死亡。SEA還具有強致敏原性、嗜酸性粒細胞趨化因子活性和中性粒細胞趨化因子活性。SEA的上述生物活性互相混合，導致感染所引起的各種病理反應。
黃曲霉毒素B1(AFB1)和HCC
大量食用含有AFB1的食物可引起HCC的事實早已得到證實。中國江蘇啟東AFB1污染區HCC標本中有特異性p53抑癌基因突變。南非和塞內加爾的AFB1污染區亦有相似報道。在沒有AFB1污染的歐洲、日本等地此種突變很罕見。另外，有報道體外培養的人肝細胞暴露於AFB1後顯示了相同的p53基因突變，因此可以認為p53基因的此種特殊突變形式與AFB1有關。
氯乙烯(VC)與HCC
早在20世紀70年代初，動物研究和人的病例報道就提供了VC致癌的證據。流行病學調查還提示VC可能是一種多系統、多器官的致癌劑，可誘發人類多種腫瘤包括肝細胞癌。關於VC的致癌機制，近年來的研究表明VC是一種具有遺傳毒性的致癌物，在細胞色素同功酶的作用下，VC被代謝活化為氧化氯乙烯(CEO)。CEO對多種不同的生物體具有遺傳毒性作用。
微囊藻毒素與HCC
20世紀80年代初，有人提出飲用水污染與肝癌發生有關的病因觀點。隨著飲水污染與肝癌發生特異性聯系的確定，探索水中致癌物或促癌物的研究一直沒有中斷過。近年來水中藍綠藻污染與人類健康關系日益受到重視，諸多報道在中國肝癌高發區飲用水中廣泛存在藍綠藻，提示飲用水中藍綠藻污染可能更是肝癌高發的一個致病因素。中國、日本與澳大利亞學者應用動物試驗模型已證實藍綠藻產生的環狀七肽肝毒素——微囊藻毒素(Microcystins，MC)是一種強烈的親肝性促癌劑。
HCC的發生是多因素、多步驟的過程。本文所述的HCC的幾種危險因素僅是當前研究得較為深入得公認的病因。隨著科技的進步，不斷會有新的病因被發現。有報道稱已從HCC患者癌變細胞中發現有幽門螺桿菌(Hp)感染。目前Hp感染作為慢性胃炎、消化性潰瘍的最主要病因已經得到了國際醫學界的首肯，其作為胃癌的一個危險因素亦得到證實。Hp在發達國家和發展中國家的人群中均有較高的感染率。若HCC與Hp感染之間的聯系能得到證實，無疑將對HCC的防治起到極大的推動作用。另外，對HCC已知危險因素間的聯合致癌作用的研究仍需不斷深入，因為任何疾病均不是單一因素作用的結果。雖然HCC的病因復雜，但在醫學科學工作者的不斷努力下，相信肝癌一定能被攻克。
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