抗結核藥物的不良反應主要有藥物性肝損傷( drug-induced liver injury，DILI)、周圍神經炎、消化道反應和皮疹等，其中以DILI最常見，也最為嚴重，是導致治療中斷、更改方案、療效降低和耐藥的根本原因。盡管DILI的一般預後較好，部分患者僅出現無症狀氨基轉移酶升高，但嚴重DILI可致急性肝功能衰竭，病死率約為0.4% ~1.5%，占肝功能衰竭病死率的5.7%。抗結核藥所致DILI的發病率約為2% ~28%，由於種族、地理環境及診斷標准不同，其實際發生率尚難確定。異煙肼、利福平和吡嗪酰胺均有較強的肝髒毒性，聯合應用可增加肝損傷的風險。
一、抗結核藥所致DILI的發生機制
肝髒是大多數藥物生物化學轉化代謝的場所，也是藥物及其代謝產物損傷的靶器官。大多數DILI為不可預測的特異質反應，無明顯藥物一劑量關系，在實驗室動物模型中不易復制，其發生機制可分為過敏特異質和代謝特異質，DILI的免疫特異質反應與6號染色體高變異的HLA系統密切相關；代謝特異質與個體藥物代謝酶即細胞色素P450( CYP)和Ⅱ相藥物代謝酶（如尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶、N-乙酰基轉移酶）的遺傳多態性密切相關。此外，氧化應激機制也在DILI的發生中起較大作用，宿主體內的炎症反應也可激發特異質性DILI。
1．異煙肼：異煙肼引起的DILI僅限於特定人群，可有劑量依賴性，臨床表現並無皮疹或嗜酸粒細胞增多等，因此不能僅歸類於過敏性肝損傷。活性代謝產物可導致CYP特異質性藥物反應。異煙肼代謝途徑為乙酰化形成乙酰肼，再進一步乙酰化為二乙酰衍生物，後者為解毒過程。快速乙酰化個體迅速將異煙肼乙酰化，產生毒性代謝產物，再乙酰化產生無毒代謝產物，這種個體可能對異煙肼非常敏感，其毒性決定於有毒和無毒代謝產物產生的相對速度及兩種反應的動態平衡。
異煙肼所致DILI的黃疸發生率為0.5% ~4.0%，平均為1.0 %，丙氨酸轉氨酶(ALT)升高者占10%~ 20%。異煙肼可與其他藥物相互作用加重肝損傷，可增加對乙酰氨基酚肝毒性。對乙酰氨基酚在體內通過CYP2E1轉化為活性產物，CYP2E1參與異煙肼代謝，酒精可通過誘導CYP2E1增加異煙肼的毒性。異煙肼衍生物乙酰肼的代謝產物可與肝細胞表面共價結合，導致肝細胞壞死。
采用異煙肼治療的患者可分為以下表型：(1)耐受：治療期間未出現肝損傷的生化證據；(2)適應：治療期間出現肝損傷的生化證據，繼續用藥後生化指標恢復正常；(3)易感：治療初期出現肝損傷，若不及時停藥則進展為顯著的肝損傷。回顧性研究結果表明，服用異煙肼的3377例患者，在第1、3和6個月時，ALT≥5倍正常值上限(ULN)的發生率分別為28%、72%和41%，提示部分患者對異煙肼有一定的適應性，ALT逐漸下降，而對異煙肼等抗結核藥物易感的患者則可能因無法適應或啟動自身修復機制而導致肝損傷。最近已明確，與異煙肼代謝相關的N-乙酰轉移酶存在遺傳多態性,變異基因NAI2*5表達酶的功能低下與DILI密切相關，谷胱甘肽S-轉移酶Tl、Ml和超氧化物歧化酶等基因多態性與抗結核藥所致的肝毒性有關。
2．利福平：利福平可影響膽紅素的攝取和排洩，並有劑量依賴性。利福平作用於肝細胞膜和受體蛋白來影響膽紅素攝取，導致間接膽紅素升高，競爭性抑制結合膽紅素的分泌。干擾膽紅素和膽酸的清除與分泌是利福平的特性，單用利福平出現的急性肝細胞損傷是個體超敏反應表現。聯合應用利福平和異煙肼的患者DILI發病率顯著高於單用異煙肼，單用利福平也可出現DILI，並伴有過敏的臨床表現。有研究者認為，異煙肼毒性代謝產物是DILI的根源，利福平可以促進代謝產物的產生。利福平可以調控CYP3 E4，孕甾烷X-受體基因多態性在CYP3A4表達中起作用，從而影響抗結核治療患者的易感性。
3．吡嗪酰胺：吡嗪酰胺的化學結構與煙酰胺相似，可以干擾脫氫酶，抑制脫氫作用產生自由基，通過誘導脂質過氧化導致DILI。近年來吡嗪酰胺所致DILI的報道日益增多，吡嗪酰胺的肝毒性呈劑量依賴性，> 50 mg/kg時可有致死性，因此推薦低劑量使用(20~ 25 mg/kg)或間歇性應用，每周3次的耐受性更好。吡嗪酰胺DILI機制可能與藥物在肝髒蓄積有關，過敏也在其中起一定作用。國外的研究結果表明，采用異煙肼和利福平抗結核治療時，加用吡嗪酰胺導致DILI發生率顯著升高，再次應用含吡嗪酰胺方案則更易引起肝毒性反應，吡嗪酰胺的嚴重不良事件發生率顯著高於異煙肼和利福平。含吡嗪酰胺方案多用於耐多藥結核病密切接觸者的預防治療，與異煙肼聯合應用，高劑量(每日40~70 mg/kg)時DILI發生率高達11%~14%，減少劑量並在短程方案中與異煙肼、利福平聯合用藥的DILI發生率降至2%~ 5%。美國曾對潛伏MTB感染者采用利福平和Ⅱ比嗪酰胺(15—20 mg/kg)預防性治療，在嚴密監測下用藥1個月內有50例發生嚴重或致命性DILI，其中12例死亡。
因此美國疾病預防控制中心和ATS不推薦將利福平和吡嗪酰胺作為潛伏MTB感染的常規治療方案，仍采用異煙肼預防性治療9個月方案。
二、抗結核藥物導致的肝功能衰竭
印度一項大樣本量抗結核藥物導致肝功能衰竭的回顧性研究結果表明，1986-2009年人院的1223例肝功能衰竭患者中抗結核治療者70例(5.7%)，其中女性49例(70%)；合並病毒性肝炎感染者15例(1.2%)，另外44例(62.8%)未明確診斷，給予經驗性抗結核治療；從出現黃疸到肝性腦病平均4.5 d(0~ 30 d)，從接受抗結核藥物治療到發生肝功能衰竭平均30 d(7～350 d)，進展性肝性腦病和腦水腫發生率分別為76%（51例）和41.4%（29例），多表現為超急性反應，臨床表現及消化道出血、腎功能衰竭等並發症與各種原因導致的肝功能衰竭相似。本組70例中因肝功能衰竭死亡47例，病死率高達67.1%，提示抗結核治療所致肝功能衰竭的病死率極高，其潛在原因可能是特異質反應，而非劑量相關性細胞毒性，多變量分析顯示3個獨立預測死亡因素，即血清膽紅素（≥185 μg/L）、凝血酶原時間延長≥26 s和出現Ⅲ/Ⅳ級肝性腦病。因此，提高臨床醫生對抗結核治療所致肝功能衰竭的警惕性，及時根據患者的肝功能調整抗結核治療方案。
有研究結果顯示，生育年齡女性感染MTB後可迅速發病，因此，接受抗結核治療的患者中生育年齡女性多於男性，肝損傷發生率也較高。美國女性肝功能衰竭患者占71%，其中孕婦(10%)發展為DILI的比率低於各種肝炎病毒感染所致肝功能衰竭，但抗結核治療所致肝功能衰竭的病死率高達67%，僅33%的患者經內科治療後存活。通常抗結核治療所致肝功能衰竭患者在人院後5d內死亡，故應考慮早期肝移植。肝功能衰竭患者的病死率與是否合並病毒感染無顯著差別。
三、DILI的預防與治療
一旦明確由抗結核治療導致的DILI，應根據其嚴重程度調整或停用抗結核藥物。2011年國際嚴重不良反應協會組織專家工作組對DILI臨床表型統一分類進行討論，發布標准化命名的國際共識，將DILI臨床生化指標的ALT阈值提高到5倍ULN以上。因為生化指標小幅度升高可能是脂肪肝或生理性因素或藥物誘導的適應性反應，後者繼續用藥也會很快恢復正常，這可排除不重要的自限性藥物相關事件和非酒精性肝炎等，而且低水平阈值會導致不必要的檢查和不恰當停藥。
國際嚴重不良反應協會也定義了DILI的臨床生化學標准，符合以下任何1條即可達到DILI生化學診斷標准：(1)ALT≥5倍ULN；(2)鹼性磷酸酶≥2倍ULN，特別是伴有5-核苷酸酶或1-谷氨酰轉移酶升高，但沒有骨病者；(3) ALT水平≥3倍ULN，同時總膽紅素≥2倍ULN。
此前，ATS建議若血清ALT水平超過5倍ULN，或ALT超過3倍ULN，伴有明顯的黃疸和（或）乏力、食欲不振、惡心嘔吐、黃疸、腹脹、右上腹不適和肝腫大等症狀，均應立即停藥。對於某些嚴重的結核病患者，停用抗結核藥物可有致命風險，故可暫時選用無肝毒性的治療方案作為過渡，待肝髒功能恢復正常後，在保護肝功能的同時慎重選用抗結核聯合療法。ALT降至2倍ULN以下，可先應用利福噴丁和（或）乙胺丁醇，3~7 d後若ALT未再次升高，可加用異煙肼；如ALT再次升高或出現肝炎症狀，則停用異煙肼和利福噴丁。有文獻報道，應用含左氧氟沙星的抗結核治療方案肝損傷發生率相對較低，長期應用安全性較好，但需考慮治療方案的合理性。
輕中度肝損傷患者停藥後多能較快緩解，可用熊去氧膽酸治療膽汁淤積；重症患者可用N-酰半胱氨酸( NAC)治療，肝功能衰竭者應准備進行肝移植。目前尚未見具有較高級別的保肝藥治療肝損傷循證醫學證據。2011年NAC作為美國食品藥品監督管理局批准用於治療對乙酰氨基酚中毒引起的肝功能衰竭的唯一藥物，其後美國肝病學會在急性肝功能衰竭診療指南中推薦NAC尚可用於毒蕈及DILI所致肝功能衰竭治療，2012年歐洲肝病學會在酒精性肝病臨床實踐指南中提出，NAC和皮質類固醇具有協同效應，將兩種藥物聯合應用可改善重度酒精性肝炎患者的1個月生存率，並可能減少肝腎綜合征和感染的發生。美國肝功能衰竭研究組一項歷時8年的前瞻性對照研究結果表明，173例非對乙酰氨基酚引起的肝功能衰竭患者，經NAC治療可提高早期無肝移植生存率，特別是DILI和乙型肝炎引起的I和Ⅱ期昏迷患者的自發生存率得到提高。
英國的一項回顧性研究結果表明，170例非對乙酰氨基酚引起肝功能衰竭的兒童，接受NAC治療後無肝移植康復率為43%，而未接受NAC治療者僅為22%；接受NAC治療者等待肝移植期間和移植後10年的病死率均顯著降低。前瞻性和回顧性研究結果均表明，NAC的不良反應較低，多為一過性或可逆性，無肝毒性反應。NAC為單肽小分子，具有脂溶性特性使其易進入細胞內發揮作用，如清除自由基，其所含巯基代謝產物可刺激還原型谷胱甘肽合成，提高非酶抗氧化物水平；半胱氨酸還可作為細胞內合成谷胱甘肽的原料。
抗結核治療所致肝損傷是抗結核治療中斷或失敗的常見原因，其後果極為嚴重。在抗結核治療開始前，醫生應告誡患者禁止飲酒。當前有許多接受抗結核治療的患者未明確診斷，故需要提高臨床醫生對抗結核治療所致肝損傷的警覺，避免一味的抗結核治療。合適的劑量、療程，監控肝生化指標，特別是密切監測易感人群的血生化指標很重要。在適當的時候停用抗結核藥物可避免發生肝功能衰竭。在明確診斷結核病之前不應隨意用抗結核藥物治療，這也需要引起臨床醫生的注意。
