本治療指南由美國肝病協會（aasld）業務指導委員會提供贊助並認可。治療指南原文發表於hepatology 2001; 34:1225-1241。
隨著慢性乙肝治療措施的進展，我們於2003年9月修訂了治療指南。可到aasld網站www.aasld.org查找修訂的治療指南全文及對最近發表的文獻的綜述。
這是美國政府的工作。本治療指南的使用不受任何限制。
作者資料 a.s.f. lok受雇於gilead sciences、glaxo smithkline、idenix和xtl biopharmaceuticals公司顧問部。她還得到bristol-myers squibb、gilead sciences、glaxo smithkline、idenix、roche和schering公司的研究資助。
b.j. mcmahon曾因甲肝疫苗研究接受glaxo smithkline公司的研究贊助。他現在接受prometheus公司的研究贊助。其夫人的個人退休金帳戶中擁有100股glaxo smithkline公司的股份。
前言 全世界約有.5億人、美國約有125萬人感染乙肝病毒（hbv）。乙肝病毒攜帶者具有發生肝硬化和肝細胞癌（hcc）的危險。
慢性hbv感染的自然史多樣。慢性hbv感染患者需要進行終生監測，以判斷是否需要、何時需要抗病毒治療並觀察嚴重後遺症。
下面簡要介紹修訂的慢性乙肝治療指南。該指南分為i級（隨機對照試驗）、ii-1級（無隨機化對照試驗）、ii-2級（定群或病例-對照分析研究）、ii-3級（多重時間序列、重要的無對照實驗）、iii級（權威意見、描述性流行病學研究）
慢性乙肝治療的新文獻概述 拉米夫定（3tc；epivir hbv） 批准用於兒童 一項對照試驗選擇286例2至17歲的兒童，隨機采用拉米夫定（3 mg/kg/d，最大量100 mg/d）或安慰劑治療。22%的拉米夫定治療患兒和13%的安慰劑對照患兒出現乙肝e抗原（hbeag）血清轉化（p = 0.06）；分別有26%和15%的患兒的hbeag消失（p = 0.03）。丙氨酸轉氨酶（alt）水平升高的患兒的hbeag血清轉化率高。1年內，19%的治療組患兒出現拉米夫定耐藥性突變。
hbeag血清轉化的持久性 拉米夫定治療期間出現hbeag血清轉化的患者中，停止治療後的持續應答率為38%至77%。3年累積復發率為36%至54%，其中多數患者在治療後第一年復發。
拉米夫定耐藥 發生拉米夫定耐藥的危險性隨療程的延長而增加。亞洲進行的一項研究發現，治療第1年的基因型耐藥率為14%，第2、3、4、5年分別升至38%、49%、66%、69%。長期隨訪研究顯示，隨時間發展，拉米夫定耐藥性突變患者曾產生的初期效果消失。一項研究比較了63例患者在拉米夫定治療前和治療3年後的肝髒組織學表現，發現分別有77%和5%的無拉米夫定耐藥性突變患者的壞死性炎症評分改善或加重，分別有45%和14%的拉米夫定耐藥性突變患者的壞死性炎症評分改善或加重。
證實拉米夫定耐藥的患者的治療措施包括：療效（基於臨床評價、alt、hbv dna水平）穩定時繼續拉米夫定治療；終止治療並監測肝炎爆發；換用阿德福韋等能夠有效抑制拉米夫定耐藥性hbv的其它抗病毒藥物。最近，兩份來自亞洲的報告發現，與繼續接受拉米夫定治療的患者相比，拉米夫定耐藥性突變患者終止治療並不增加肝炎爆發或肝髒失代償的發病率。因此，在密切監測的情況下，終止拉米夫定治療是免疫活性正常的無肝硬化患者的合理選擇；但具有肝硬化或免疫抑制的患者應在停用拉米夫定前使用阿德福韋。
阿德福韋酯（阿德福韋; hepsera） 阿德福韋酯是阿德福韋的口服生物效應前體藥物。阿德福韋是一磷酸腺苷的核苷酸類似物，能夠抑制hbv反轉錄酶和dna聚合酶活性。現已發現，阿德福韋不但能夠有效抑制野生型hbv，還能夠抑制拉米夫定耐藥性hbv突變株。
hbeag陽性患者 一項隨機試驗采用30 mg或10 mg阿德福韋或安慰劑治療515例hbeag陽性慢性乙肝患者，療程48周。與安慰劑治療組相比，阿德福韋治療組中出現組織學應答、hbeag消失、alt水平恢復正常、hbv dna降低的患者的比例顯著較高（p均< 0.001）。12%的阿德福韋組患者和6%的安慰劑組患者出現hbeag血清轉化（p = 0.049）。
hbeag陰性患者 在一項試驗中，184例hbeag陰性慢性乙肝患者隨機采用10 mg阿德福韋或安慰劑治療48周，治療組出現組織學應答、alt正常化、聚合酶鏈反應檢測不到血清hbv dna的患者的比例顯著較高（p均< 0.001）。在第2年繼續治療的患者中，檢測不到血清hbv dna、alt水平正常的患者的比例由第48周時的46%增加至第96周時的51%，但在終止治療的患者中的比例由59%降至3%。
拉米夫定耐藥性患者 一項酌情使用的研究調查了產生拉米夫定耐藥性的128例失代償性肝硬化患者和196例肝移植後乙肝復發的患者，發現加用阿德福韋與血清hbv dna水平降低3-4 log10相關，同時這一降低持續存在於全部療程。產生病毒學應答的同時，alt和child-pugh評分維持穩定或降低。一項先導研究選擇58例產生拉米夫定耐藥性的代償性慢性乙肝患者，發現阿德福韋單一治療或拉米夫定/阿德福韋聯合治療對抑制拉米夫定耐藥性hbv復制的效果相同。
安全性 尚未評價兒童服用阿德福韋的效果。8%的采用30 mg阿德福韋治療1年的患者、無采用10 mg阿德福韋治療1年的代償性肝病患者出現腎毒性（連續兩次檢測發現血清肌酐比基礎水平升高≥0.5 mg/dl）。但是，2.5%的采用10 mg阿德福韋治療2年的代償性肝病患者、12%的采用10 mg阿德福韋治療1年的移植受者和28%的采用10 mg阿德福韋治療1年的失代償性肝硬化患者出現腎毒性。
劑量 對於腎功能正常的成人，阿德福韋的推薦劑量為每日口服10 mg。腎功能不全患者的給藥間隔應延長。尚不清楚阿德福韋的最佳療程，也沒有停用阿德福韋後hbeag血清轉化持久性的資料。初步研究提示，由於多數患者在停用阿德福韋後復發，因此hbeag陰性慢性乙肝患者需要長期治療。依據拉米夫定治療的經驗，患者在證實hbeag血清轉化（間隔至少2個月的2次檢測）後應繼續用藥3至6個月，以減少治療後復發。拉米夫定耐藥性突變患者，特別是失代償性肝硬化或移植後乙肝復發的患者也需要長期治療。
阿德福韋耐藥 阿德福韋的主要優點之一是治療一年後無耐藥性，但有報告稱，79例hbeag陰性慢性乙肝患者中的2例（2.5%）在治療第二年出現ymdd基序下游的天冬酰氨至蘇氨酸（rtn236t）的耐藥性突變。體外研究證實，該突變造成對阿德福韋的耐藥，但這一耐藥性突變對拉米夫定和恩地卡韋敏感。
進行免疫抑制治療或細胞毒化療的乙肝攜帶者的抗病毒預防治療20%至50%的進行免疫抑制治療或腫瘤化療，特別是應用皮質類固醇的乙肝攜帶者出現hbv復制再活動和肝炎爆發，少數可見肝髒失代償。與歷史對照相比，拉米夫定治療能夠降低肝炎爆發的發病率和嚴重程度、改善存活率。
監測慢性hbv感染患者的建議 （1）alt水平升高、代償性肝病的hbeag陽性患者應觀察3至6個月，判斷治療前是否出現hbeag至hbe抗體的自發性血清轉化（iii）。
（2）符合慢性乙肝診斷標准（血清hbv dna>105 copies/ml、轉氨酶水平持續或間斷升高）的患者應進一步采用肝髒活檢進行評價（iii）。
（3）由於肝病可在靜止多年後活動，無活動乙肝表面抗原（hbsag）攜帶者應每6至12個月定期監測肝髒化學指標（iii）。
當前的慢性乙肝治療措施的長期效果有限。因此，開始治療前需要詳細權衡患者的年齡、肝病嚴重程度、應答的可能性、潛在的不良反應和並發症。
除了具有禁忌症或曾對具體治療無應答的患者，代償性肝病患者可采用ifn-α、拉米夫定、阿德福韋中的任何一種作為初期治療。ifn-α的優點包括療程有限、應答更持久、無耐藥性突變。ifn-α的缺點是費用和不良反應。
拉米夫定更經濟（如果只給藥1年）、耐受性更好，但應答的持久性差、長期治療與抵消初期效果、甚至加重一些患者肝病的耐藥性突變的危險性升高相關。
阿德福韋的主要優點包括它對抗拉米夫定耐藥性突變的活性、初期治療期間的阿德福韋耐藥性突變率很低。阿德福韋的費用顯著高於拉米夫定，仍需研究阿德福韋的應答持久性、長期安全性和耐藥危險性。
全部三種藥物均被fda批准用於一線治療。選擇哪種抗病毒藥物作為一線治療時，不應只考慮長期安全性和效果，還應考慮藥物、監測、就診的費用和患者與供應商的選擇。[附加重點]
（4）hbeag陽性慢性乙肝患者：
a．alt大於正常2倍，或活檢示中/重度肝炎。這些患者應進行治療。代償性肝病患者的治療應推遲3至6個月，觀察是否出現自發性hbeag血清轉化。治療可引起病毒學、生物化學、組織學應答（i），並改善臨床預後（ii-3）。由於三種藥物的療效相同，可采用ifn-α、拉米夫定或阿德福韋進行初始治療。
b．alt持續正常或輕度升高（<正常2倍）。這些患者不應開始治療（i）。alt水平波動或輕度升高的患者應進行肝髒活檢，如果發現中或重度壞死性炎症則開始治療。
c．alt大於正常2倍的兒童。如果這些患者的alt維持這一水平達6個月以上，則應進行治療（i）。ifn-α和拉米夫定均被批准用於治療慢性乙肝患兒。
（5）hbeag陰性慢性乙肝（血清hbv dna >105 copies/ml、alt > 2倍正常或活檢示中/重度肝炎）患者應進行治療（i）。可采用ifn-α、拉米夫定或阿德福韋（i包括阿德福韋、ii-1包括ifn-α和拉米夫定）作為初始治療。考慮到需要長期治療，首選ifn-α或阿德福韋。
（6）曾對ifn-α治療無應答的患者，符合上述標准時，采用拉米夫定或阿德福韋治療（i）。
（7）如果肝病加重、患者發生失代償性肝硬化或移植後乙肝復發、或患者同時需要免疫抑制治療，則拉米夫定治療時出現反跳感染的患者應采用阿德福韋治療（ii-2）。
（8）由於肝髒失代償的危險性與ifn-α相關性肝炎爆發有關，代償性肝硬化患者最好采用拉米夫定或阿德福韋治療。
（9）失代償性肝硬化患者應采用拉米夫定治療（iii-3）。雖然尚未評價阿德福韋作為這些患者初始治療的效果，但它可以成為拉米夫定之外的選擇。如果使用阿德福韋，則應密切監測腎功能，每1至3個月檢測血尿素氮和肌酐。治療應配合移植中心。ifn-α不可用於失代償性肝硬化患者（ii-3）。
（11）無活動hbsag攜帶者不進行抗病毒治療。
給藥方法 （11）ifn-α經皮下注射給藥。
a．推薦的ifn-α成人劑量為5百萬單位（mu）或10 mu，每周三次（i）。
b．推薦的ifn-α兒童劑量為6 mu/m2，每周三次，最大量為10 mu（i）。
c．對於hbeag陽性慢性乙肝患者，建議療程為16周（i）。
d．對於hbeag陰性慢性乙肝患者，建議療程為12周（ii-3）。
（12）拉米夫定經口服給藥。
a．對於腎功能正常、未同時感染hiv的成人患者，推薦的拉米夫定劑量為100 mg，每日一次（i）。
b．推薦的拉米夫定兒童劑量為3 mg/kg/d，最大量為100 mg/d（i）。
c．hbeag陽性慢性乙肝患者的建議療程為至少1年（i）。出現hbeag血清轉化的患者應在證實hbeag血清轉化（間隔至少2個月的兩次檢測）後繼續治療3至6個月，以減少治療後復發。未出現hbeag血清轉化的患者應繼續治療。因拉米夫定耐藥性突變導致反跳感染的患者應繼續治療，直至效果（基於臨床評價、alt水平和hbv dna水平）得以維持。
d．hbeag陰性慢性乙肝患者的建議療程為1年以上，但尚未確定最佳療程（ii-3）。
e．對於同時感染hiv的患者，推薦的拉米夫定劑量為150 mg，每天2次，同時應用其它抗反轉錄病毒藥物（i）。
（13）阿德福韋經口服給藥。
a．對於腎功能正常的成人患者，推薦的阿德福韋劑量為每日10 mg（i）。
b．hbeag陽性慢性乙肝患者的建議療程為至少1年。尚不清楚延長療程的效果和危險性（i）。
c．hbeag陰性慢性乙肝患者的建議療程為1年以上。持續應答可能需要延長療程，但仍未確定最佳療程、延長療程的效果和危險性（i）。
d．尚未確定拉米夫定耐藥性突變患者的建議療程。尤其是失代償性肝硬化或移植物感染的患者，需要長期治療。對於代償性肝病患者，將正在進行的拉米夫定治療更改為阿德福韋並無明顯效果，但應有2-3個月的重疊期，以減少換藥時肝炎爆發的危險性（iii）。
進行免疫抑制或細胞毒治療的乙肝攜帶者進行抗病毒預防治療的建議 （14）hbv感染危險性高的患者應在化療或免疫抑制治療開始前檢測hbsag（iii）。
（15）開始腫瘤化療或療程有限的免疫抑制治療時，hbv攜帶者應采用拉米夫定進行預防性抗病毒治療，並維持至化療或免疫抑制治療結束後6個月（iii）。
