【關鍵詞】 肝炎病毒，乙型； 拉米夫定； ymdd變異； 治療，個體化
individual therapy for the patients with ymdd mutation in hbv by lamivudine. liu zhuang.
【key words】 hepatitis b virus; lamivudine; ymdd mutation; individual therapy
【first author抯 address】 beijing ditan hospital, beijing 100011, china
隨著拉米夫定應用時間的延長，病毒變異的問題日漸突出，不同肝病患者出現病毒變異後情況不同，因此應給予不同的治療對策。
1．資料與方法：3例患者均為在我科住院或門診治療的乙型肝炎病例。肝功能使用全自動生化分析儀檢測，乙型肝炎病毒（hbv）標志物采用微粒子酶免熒光分析法（meia）檢測，試劑使用美國雅培公司提供的abbott試劑盒，hbv dna采用熒光聚合酶鏈反應（pcr）定量檢測，ymdd變異采用限制性內切酶長度多態性（iflp）分析法檢測。病例1，男，41歲。發現hbv感染12年，肝功能異常2年，hbv復制指標陽性。診斷：慢性乙型肝炎。干擾素治療效果不理想。於2000年4月開始服用拉米夫定，肝功能恢復，hbv e抗原（hbeag）降至67.30s/co，hbv dna降至2.29×103拷貝/ml。服用27個月，於2002年7月出現病情反復，丙氨酸氨基轉移酶（alt）升至488u/l，hbeag 201.38s/co，hbv dna 7.28×106拷貝/ml，檢測ymdd變異（+）。使用甘草甜素、苦參素等治療，效果不明顯。於2002年10月停用拉米夫定，改用干擾素治療。治療1個月時患者alt一度升至582u/l，2個月時，alt恢復正常，hbeag降至19.35s/co，hbv dna降至1.25×103拷貝/ml。症狀消失，病情穩定。2003年3月化學檢驗示alt正常，hbeag 8.05s/co，hbv dna 2.25×103拷貝/ml。病例2，女，58歲，hbsag（+）多年，alt 98u/l，白蛋白（alb）34g/l，膽鹼脂酶（che）3700u/l，凝血酶原活動度（pta）62%，末梢血白細胞（wbc）、血小板（bpc）均減少，胃鏡提示食道下段靜脈輕度曲張，hbv復制指標陽性，診斷為肝炎肝硬化代償期。2001年1月開始服用拉米夫定，用藥3個月alt恢復正常，hbv dna陰轉。用藥11個月出現hbeag血清轉換，但alt上升達218u/l，hbv dna為4.25×107拷貝/ml。先後加用單磷酸阿糖腺苷（ara-amp）、胸腺肽、苦參素、甘草甜素等藥物，療效欠佳，乏力、腹脹等症狀明顯，alt持續在100～200u/l之間， che降至1465u/l，pta 55%，hbeag始終(-)，hbv dna在105～107拷貝/ml，ymdd檢測（+），伴有野毒株感染。於2002年9月住院治療，未停用拉米夫定，加用大劑量的復方甘草甜素（160mg/d）抑制肝細胞炎症，α1－胸腺素調節免疫功能，患者應答較好，肝功能好轉。用藥3個月時alt、天門冬氨酸氨基轉移酶（ast）均正常，che升至4056u/l，pta 68.8%，hbv dna降至3.2×103拷貝/ml。復方甘草甜素逐漸減量至停藥，病情無反復。出院後2個月復查alt、ast均正常，che 5365u/l ，alb 39.8g/l，pta 81.7%，hbeag（－），hbv dna 3.19×103拷貝/ml。病例3，男，44歲，發現hbv表原抗原（hbsag）（+）、肝功能異常7年。診斷為慢性乙型肝炎早期肝硬化。1999年初開始應用拉米夫定，早期療效較好，hbv dna陰轉，hbeag處於低水平。用藥近2年，出現alt升高，輕度黃疸，檢測ymdd變異（+），停藥後1.5個月病情惡化，總膽紅素（tbil）128μmol/l，alb 27.6g/l，che 1482u/l，pta 34.2%，並出現腹水，腹腔感染，hbv dna轉陽（1.56×107拷貝/ml），hbeag 227.2s/co，於2001年3月和11月先後2次住院，加用磷甲酸鈉、苦參素、甘草甜素等治療，病毒持續高水平復制，肝髒功能失代償，黃疸不退，反復出現胸、腹水和感染，診斷為慢性重型肝炎。停用拉米夫定7個月時復查ymdd變異（-），由於其他藥物無法控制病情，於2002年1月再用拉米夫定，用藥2個月hbv dna陰轉，肝髒失代償情況好轉。用藥1年後復查肝功能alt 23u/l，tbil 45.9μmol/l，alb 45.9g/l，che 3030u/l，hbeag 1.66s/co，抗-hbe（＋），hbv dna（－）。
2．討論：3例慢性hbv感染者肝病程度不同，用藥11個月～27個月出現ymdd變異，由於肝髒代償功能及處理方法不同，所導致的結果也不同：（1）對於普通的慢性乙型肝炎，肝髒代償功能較好者，出現ymdd變異病情反復後，可停用拉米夫定，改用其他抗病毒治療及有效的護肝治療，以干擾素和甘草甜素類藥物較理想。停用拉米夫定4～6個月後，ymdd變異可能消失，再用拉米夫定治療仍有效。（2）對於活動性肝硬化患者，如肝髒尚有部分代償功能，無黃疸及並發症，可停藥觀察，應用ara-amp或磷甲酸鈉等抗病毒藥物抑制野毒株復制，加大甘草甜素劑量，減輕肝細胞炎症。如有ymdd變異株和野毒株並存，建議不停用拉米夫定，可加大甘草甜素的劑量，如能應用α1－胸腺素可促進病情緩解。（3）對於肝髒代償功能差的患者，出現ymdd變異後不能輕易停用拉米夫定，以免造成停藥後野毒株復制所致的肝髒炎症加重。加用免疫調節劑（胸腺肽和α1－胸腺素）、其他抗病毒藥物（磷甲酸鈉、ara-amp、苦參素等）及甘草甜素類藥物，或者用恩替卡韋替代拉米夫定（恩替卡韋可能對拉米夫定耐藥者有效）。（4）鑒於拉米夫定停藥及ymdd變異後處理困難，因此要嚴格掌握用藥的適應證。
