目前世界上有3億多人為慢性乙型肝炎病毒（hbv）感染，我國約占半數。此種感染最終可發展為肝硬化、肝癌，是當前who公布的人類疾病死亡原因中居第9位的疾病。為此，尋求理想的抗hbv藥物一直是亟待解決的研究課題。以往α干擾素（ifn－α）被認為是唯一有效的抗病毒治療藥物，但它的適應症有限，療效較差，不良反應的發生率較高，且價格昂貴。近年來，許多核苷類藥物被發現具有很強的抗hbv作用，如拉米夫定、噴昔洛韋或其口服制劑泛昔洛韋、adefovir及lobucavir等，其中以拉米夫定的研究較為深入，因此，為乙型肝炎的抗病毒治療開辟了新的途徑。本文將目前拉米夫定用於治療慢性hbv感染的現狀綜述如下。
拉米夫定為一口服核苷類藥物，全稱2’，3’－雙脫氧－3－硫胞嘧啶核苷，簡稱3tc。因其對逆轉錄酶的活性具有抑制作用，最先用艾滋病的抗病毒治療。後來發現，3tc對hbv復制中逆轉錄過程的抑制作用也十分顯著，於是人們開始研究其治療慢性hbv感染的臨床價值。3tc抑制hbv復制的作用機理，系藥物在細胞內經磷酸化後，與脫氧胞嘧啶核苷（dctp）競爭，進入合成中的dna鏈，使其不能繼續延伸而終止復制。這一反應不僅在合成負股hbvdna的逆轉錄過程中，同樣也可在合成正股hbvdan的轉錄過程中實現。boni等在3tc治療過程中測定t淋巴細胞免疫功能時發現，3tc在大幅度降低病毒和抗原數量的同時，可使長期處於對hbv低反應狀態的t細胞功能得以恢復，從而加強了機體對hbv的清除作用。體內外的研究還證實，3tc和其它雙脫氧核苷類藥物不同，在治療劑量下，對正常的細胞分裂毫無影響，對線粒體dna的合成也無抑制作用，因而具有極好的安全性和耐受性。
1.臨床應用
1.1慢性乙型肝炎（chb）：
dienstag等最先應用3tc治療血清hbeag和hbv dna陽性珠32名chb患者，分別口服25mg、100mg、和300mg、每日一次，連服12周。結果證明該藥的耐受性很好，無明顯不良反應，每日100mg和300mg的劑量均能使hbvdan降至可測水平以下，並有alt的減低。但療程結束後，大多數病人的hbvdna重新出現，hbeag也很少消失。
lai等最近報道358例chb患者使用3tc治療的經驗。用3tc25mg、100mg和安慰劑治療的三組分別為142、143和73例，療程一年，比較治療前後肝組織學改善情況。結果25mg組改善者為49％、100mg組56％、安慰劑組25%；炎症壞死程度加重者，三組分別為8％、7％和26％；alt持續正常者分別為65％、72％和24％。療程結束時，血清hbvdna水平較治療前分別下降93％、98％和54％；100mg組16％的病人血清hbv dan消失伴hbeag轉化為抗－hbe，劑組僅4％。作者認為，每日服用3tc100mg可使chb患者肝組織學明顯改善，並能提高血清hbeag至抗－hbe的轉化率。已有充分資料證明，3tc不僅適用於hbeag陽性珠chb患者，同樣也適用於hbeag陰性/hbv dna陽性的患者,即hbv前c區變異株感染者,如tassopoulos等 進行的隨機對照雙盲研究中,60例患者服3tc每日100mg,連用52周；另65例服安慰劑對照。結果在治療24周時，3tc組中63％的患者hbv dna已消失，alt降至正常，而安慰劑組僅6％（p＜0.00）。療程結束時，3tc組60％的患者肝活檢示炎症壞死程度明顯減輕；纖維化病變11％好轉，86％無變化，可見3tc治療hbv前c區變異株感染，同樣能獲得顯著療效。
3tc對逆轉錄酶的高效抑制，可迅速阻止肝細胞內hbv的復制，切斷hbvdna的來源，使新的病毒顆粒不能組裝，導致hbv在肝內的循環感染過程終止。同時，在機體免疫清除的作用下，感染肝細胞的數量逐漸減少，靶抗原的合成和表達也隨之減少，從而使肝內的炎症壞死反應日趨好轉。honkoop等對13例慢性hbv感染者以3tc治療6個月，研究其肝髒的組織學變化。結果所有病人在治療期間hbvdna均轉陰，肝活檢標本的平均組織學活動指數（hai）以8－24周治療後由服藥前的4.4±0.8降至2.8±0.5，其中以碎屑樣壞死的減輕最為明顯。這些研究證明3tc確能通過對hbv的長期抑制，使chb的病情緩解，肝組織損害得以改善。
1.2失代償性肝硬化及肝功能衰竭
hbv引起的失代償性肝硬化甚至終末期肝功能衰竭也是3tc治療的適應症，這就為更多的患者提供了肝移植的機會。villeneuve等治療12例嚴重失代償性肝硬化患者，每日口服3tc100mg。結果除3例服藥尚不足3個月者死於肝衰竭外，4例得以在用藥6個月內接受了原位肝移植術。另5例服藥時間平均13個月。病情顯著好轉，血清hbvdna消失，轉氨酶、膽紅素、白蛋白及凝血酶原時間已接近正常，child-pugh計分也由11±1降至7±1。作者認為，3tc通過抑制hbv的復制，能有效地改善肝硬化患者的肝髒功能。van thiel等報告3tc治療9例hbv引起的肝衰竭，其中4例在治療過程中成功地施行了肝移植，另5例病情日趨穩定。上述結果說明，3tc不僅使這類病人的生存期延長，生活質量改善，而且為患者能安全地接受肝移植贏得了時間。
1.3髒器移植：
接受肝移植的患者，如果術前hbsag陽性伴有hbv復制，術後1年內hb復發率可高達80％－90％；如果術前hbsag陽性但無病毒復制，其1年內復發率為40％－50％。肝移植術後hb復發，預後很差，一般在2－3年內發展為肝硬化或肝癌，重型肝炎的發生率也很高，因此有效地預防hb的復發是此類病人術後存活的關鍵。以往采用hb高效價免疫球蛋白（hbig）作為預防肝移植後hb復發的主要措施，實踐證明，這種價格昂貴的被動免疫預防方法效果很差。鑒於3tc能有效地阻斷hbv的復制，因而近年來改用3tc或將3tc與hbig聯用，成功地預防或控制了移植肝的hbv感染。nery等報告40例因hbv感染引起的終末chb患者，在施行肝移植手術前後服用3tc，或在hbig免疫預防失敗後予以3tc治療，結果97.5％的肝移植患者存活，82.5％消除病毒血症，說明3tc在預防和治療肝移植後hb復發方面具有重要價值。perrillo等對肝移植術後hb復發者用3tc進行抗病毒治療，每日口服100mg，連服一年。結果52例患者中僅2例死亡，1例死於革蘭氏陰性桿菌敗血症，另1例死於白血病，其余50例病情均得以控制。可見3tc預防和治療肝移植後的hb復發，不僅效果好，而且安全、價廉。
對於需行腎移植的chb患者，必須在控制肝炎的前提下才能接受手術，而手術後長期大量應用免疫抑制劑又極易使肝髒的hbv感染復發或加重，直接影響腎移植的成敗甚至患者的生命。rostaing等報告6例血清hbvdna陽性的chb或肝硬化患者，在接受移植後服用3tc，每日100mg，6個月後病毒血症迅速消除，alt大多降至正常，腎功能良好，且未見不良反應。juny等報告的6例中，2例在3tc治療chb過程中接受腎移植，4例在腎移植後hb復發時給予3tc。以4－14個月的治療，同樣取得肝功能正常和病毒血症消失的良效，抗排異的免疫抑制治療也不受影響。此外，picardi等還報告1例慢性髓性白血病患者，接受同種基因骨髓移植後出現hbv引起的肝損害，且不斷加重，以3tc治療後病情迅速控制。
1.4 hbsag 攜帶者：
應用3tc治療hbsag攜帶者的研究很少。lai等報道42例hbeag陽性的hbsag攜帶者，其中36例分別口服3tc25mg、100mg和300mg，每日一次，連用4周；另6例給予安慰劑作為對照。結果服用3tc者停藥時血清hbvdna均降低90％以上，對照組則無變化（p<0.001），但停用3tc後周內hbvdna迅速恢復至用藥前的水平，alt和hbeag在治療前後無變化。由於hbsag攜帶者對hbv感染處於免疫耐受狀態，機體對感染的肝細胞並無攻擊或殺傷作用，短程3tc抗病毒治療只能暫時hbv復制，無助於改變或消除病毒攜帶狀態。至於長期服用3tc能否達到清除病毒之目的，尚待深入研究。少數hbsag攜帶者的肝功能檢查雖屬正常，但肝活檢卻有明顯的活動性炎症病變。對這部分攜帶者應視為chb，必須及時予以3tc抗病毒治療。
2.3tc的安全性
迄今報告的所有接受3tc治療者均對該藥具有良好的耐受性，即使長程服藥也示發現嚴重不良反應。lai等對應用3tc治療的285例與接受安慰劑對照的73例患者進行比較，發現兩組治療中呼吸道感染、頭痛、咳嗽、腹瀉、倦怠和咽痛等不良反應的發生率相似，血液學檢查以及血清磷酸肌酸激酶和澱粉酶等也無明顯改變。
以往曾發現某些核苷類藥物可引起細胞線粒體功能障礙，導致嚴重的臨床綜合征。為此，honkoop等對15例接受3tc治療者的肝活檢標本進行線粒體的形態和功能研究。結果發現，常規的組織學和電鏡檢查示見任何中毒性改變；由細胞核dna單獨編碼的線粒體和胞漿中的酶活性均屬正常。基於3tc的安全性，其臨床適應症已從chb逐漸擴展到治療由hbv活躍復制引起失代償性肝硬化、肝功能衰竭、肝移植以及伴有免疫抑制的慢性肝病患者。
3. 3tc的療程問題
3tc的適當療程至今仍在探索。由於3tc的作用機理是抑制而不是殺滅hbv，肝細胞內hbv能否消除主要取決於機體的免疫清除能力，因而當停藥後病毒復制仍可恢復。臨床實踐也證明，數周或數月的3tc治療只能緩解病情，大多數患者停藥後肝炎復發。根據動力學研究，復制hbv的肝細胞其半衰期介於10－100天之間，說明宿主免疫反應的強度不同，對感染肝細胞的溶解速度也不同。假設患者肝髒中20％的肝細胞被hbv感染（0.2×1011），其平均半衰期為40天，即使采用100％有效的抗病毒藥物進行治療，要使感染的肝細胞減少到數百個，至少也需要3年以上，更何況目前尚無一種藥物能100％。可見，采用3tc治療慢性hbv感染，療程可能需要數年，甚至終生服用。
4.耐藥性問題
長期應用3tc可誘導hbv產生耐藥性，使血清中已經陰轉的hbvdna重新出現，甚至伴有病情的突發。耐藥性的發生率與用藥時間有關，每日口服100mg，52周後出現耐藥毒株者藥14％－32％，78周後累積發生率可達53％。hadziyannis等認為，耐藥性的產生也與劑量過低未能充分抑制hbv有關，長期應用每日劑量150mg的患者，血清hbvdna持續陰轉，未見復發者。
hbv產生耐藥的機理系因其多聚酶基因區發生點突變所致。多聚酶c區的亞結構域（motif）是hbv進行逆轉錄的活性部位，由酪氨酸（y）－蛋氨酸（m）－天門冬氨酸（d）－天門冬氨酸（d）即ymdd組成，該部位正是3tc干擾hbv復制的結合位點。研究證明，ymdd中的第552位的蛋氨酸可被缬氨酸（v）或異亮氨酸（i）取代，生成 yv552dd或yi552dd，導致亞結構域的空間構型改變，從而妨礙了與3tc的結合。yidd變異可單獨存在；而yvdd則常伴有多聚酶b區第528位的亮氨酸（l）由蛋氨酸（m）取代。變異後的hbv對3tc的敏感性顯著下降，與野毒株比較，降低程度輕者20－100倍，與野毒株比較，降低程度輕者20－100倍，重者可超過1萬倍。
hbv發生變異後的臨床意義不清楚。lai等發現，變異株和野毒株可同時存在。當ymdd變異後，只有少數患者的血清hbvdna重現，alt也可回升，但均低於用藥前水平，而且對組織學的改善並無影響。近來研究也證明，病毒發生變異後hbv的逆轉錄酶特性也隨之改變，導致病毒的復制缺陷，使血清hbvdna不能反跳到治療前的水平。停用3tc後變異株很快消失，野毒株恢復。學者們指出，3tc長期效果取決於耐藥毒株發生率及其致病性。
5.聯合治療問題
3tc遠非治療hbv感染的理想藥物。除上述耐藥現象外，主要因為3tc只能阻斷肝細胞內hbv復制中的逆轉錄（rnadna）過程，不僅對已整合入染色體hbvdna毫無影響，對染色體外的游離基因模板即共價閉環dna(cccdna）也毫無作用，因而停藥後肝炎可以復發。當前，隨著抗病毒藥物的不斷增多，為了提高療效，延遲或減少耐藥毒株的產生，學者們又致力於3tc與其它核苷類藥物或ifn－α聯合治療的研究。
colledge等以體外實驗證明，3tc聯合噴昔洛韋可發揮相加甚至協同的抗hbv作用，但迄今尚無此種聯合治療的臨床觀察報道。以往用ifn－α治療chb的研究證明，治療前血清hbvdna水平低者反應率較高，因此推測先用3tc使血清病毒水平減低再聯用ifn－α，療效可能會高於單一藥物的治療。heathcote等報告將226例chb隨機分為三組同時開始治療：3tc組82例，每日口服100mg，連服52周；ifn－α組69例，每次10mu， 每周3次，連用16周；聯合治療組75例，服用3tc8周後再與ifn－α聯用16周；所有患者均隨訪至64周。結果表明，第52周時，alt持續正常者三組分別為40％、17％和25％；但第64周時alt正常者中分別有71％、36％和22％肝炎復發。組織學改善者三組分別為38％、36％和28％。hbeag血清轉化率第52周時為18％、19％和29％，第64周時為20％、22％和25％，聯合治療組稍高於單一藥物組，但無統計學意義。multimer等對20例ifn－α治療失敗者以3tc聯用ifn－α進行復治，療程16周。結果發現此種療法的耐受性很好，其副作用與單用ifn－α者無異，藥物間也無拮抗作用。治療期間hbvdna產被清除，其中4例hbeag/抗hbe血清轉化，但停藥後19例復發，僅1例抗hbe持續陽性 ，療效令人失望。調整給藥間隔時間並延長療程是否會提高聯合治療效果，有待研究。
綜上所述，3tc作為逆轉錄酶的強抑制劑，在控制慢性hbv感染方面具有確切的近期療效，且有良好的耐受性，是當前chb抗病毒治療的有效藥物，鑒於3tc不能清除肝細胞內hbv復制的來源，長期用藥又存在耐藥問題，因此積極尋求更為有效的治療藥物和方法仍為當務之急。
