主要信息
·病人用拉米夫定長期治療後即使hbeag未發生血清轉換，由於肝髒病變得到改善，病人同樣可以受益。
·拉米夫定治療3年後，大多數病人的肝髒壞死炎症活性降低，纖維化(包括肝硬化)發生逆轉。
·出現ymdd變異以後，雖然部分病人的療效降低，但肝髒纖維化和肝硬化仍有改善。
背景
慢乙肝的進展會導致持續性的肝髒損傷，引起肝髒纖維化，最終形成肝硬化。長期以來一直認為肝髒纖維化和肝硬化是不可逆轉的，但是最近用拉米夫定治療1年的一項3期試驗表明，病人的纖維化和肝硬化進展延緩2，並且已有的纖維化可能有所改善。拉米夫定治療期間的長期組織學資料非常少，但前期的亞洲資料提示：亞洲病人中出現ymdd變異可能會限制病人的組織學受益3,4。這項3期試驗(階段性研究)中5,6,7，拉米夫定治療1年期間未能發生hbeag血清轉換的病人符合進入另一項拉米夫定治療的開放隨訪研究(nucab3017)。這項研究包括2年之後的肝髒活檢檢查，因此有機會評價拉米夫定長期治療對肝髒組織學變化的影響。
摘要和要點
研究設計和評價：進入nucab3017研究的病人，必須符合下面的條件：在階段研究中完成1年的拉米夫定治療，並且治療1年後hbeag仍然陽性，抗hbe抗體陰性。這些病人然後每天用100mg拉米夫定治療，直至hbeag發生血清學轉換，最長療程可達5年。dienstaget.al1報告中的分析包括開始階段研究以前可評價的肝髒活檢資料(治療前活檢資料)，階段研究(1年)隨機化治療結束後的肝髒活檢資料，以及nucab3017研究24個月時的肝髒活檢資料。用於分析ymdd變異的血清標本也包括1年時的標本，以及參加nucab3017研究時、以及nucab3017研究中治療1年和2年的標本。
病例：共179例肝功能代償性hbeag陽性的chb病人參加nucab3017研究，分析的時候152例病人完成了24個月的治療。其中63例有3次肝髒活檢的資料，以及3次ymdd檢查的血清學標本。這些病人除了在階段研究中hbeag未能發生血清轉換外，39(62%)病人以前用干擾素治療失敗。多數病人為男性(84%)和白種人(67%)，中位年齡為36歲。多數病人從完成階段研究到開始nucab3017研究有一段間隔時間(中位數4個月，范圍0-21個月)。治療前活檢和nucab3017研究24個月時的活檢的中位間隔時間為3.5年(范圍3.2-4.9年)。
壞死炎症變化：多數病人(36/63,57%)階段研究治療1年後的hai壞死炎症評分與治療前相比改善≥2分或者沒有變化(24/63,38%)。此後多數病人(38/63,60%)無進一步的變化，nucab3017研究中治療24個月時部分病人評分改善(12/63,21%)。但是，部分病人(13/63,21%)在nucab3017研究期間壞死炎症評分惡化(其中部分病例在階段研究中評分已有所改善)，而階段研究中僅3/63(5%)病人的壞死炎症評分惡化。治療前與nucab3017研究治療24個月的情況相比，即中位間隔時間3.5年前後的結果相比，僅7/63(11%)病人的組織學檢查結果惡化，而35/63 (56%)病人的肝髒組織學改善，21/63 (33%)沒有變化。階段研究結束時到nucab3017研究24個月，無ymdd變異hbv的病人中壞死炎症評分惡化的病人比例(3/22,14%)與發生ymdd變異hbv<1年的病人中壞死炎症評分惡化的病人比例(2/9,22%)相似，也與發生ymdd變異hbv1-2年(3/10,30%)和>2年(5/22,23%)的病人中的發生率相似。因此，發生ymdd變異的大多數病人，其肝髒組織學仍然得到改善或保持穩定。
橋狀纖維化的變化：共19例病人有治療前橋狀壞死的證據(hai纖維化評分=3)，nucab3017研究中治療24個月的資料表明：12/19(63%)病人的評分至少改善1分。雖然未出現ymdd變異的病人中評分改善的病人比例最高(5/6,83%)，但出現ymdd變異<1年(1/2)、1-2年(1/2)和>2年(5/9,56%)的病人，評分也有改善。治療前未發生橋狀壞死的34例病人，經過中位時間3.5年後，3例(ymdd變異時間均>2年)進展到橋狀纖維化，1例(ymdd變異時間<1年)發展到肝硬化。
肝硬化的改變：共11例病人治療前有肝硬化證據(hai纖維化評分=4)。5例治療1年結束時有改善(hai纖維化評分≤3)，nucab3017研究中治療24個月時又有3例改善(合計8/11,73%)。肝硬化改善的8例病人在4個ymdd類別中分布均勻 。
其他評價：nucab3017研究中治療24周時，無ymdd變異的病人中血清alt保持正常的病人比例為16/22(73%)，而發生變異時間<1年的病人中，alt正常的的比例為6/8(75%)，變異時間1-2年的病人中，alt正常的比例為2/9(22%)，變異出現時間>2年，alt正常的病人比例為2/22(9%)。同樣，無ymdd變異或者變異時間<1年的病人在治療過程中hbvdna濃度中位數遠低於ymdd變異時間較長的病人。
點評
本研究中的病人是根據hbeag血清轉換判斷用“拉米夫定”治療1年無效的病人，其中62%曾用干擾素，但治療失敗。所以這些病人可用於研究在沒有發生血清轉換的情況下，拉米夫定對肝髒組織學的影響，以及發生ymdd變異hbv對肝髒組織學的影響。研究結果給人印象深刻，考慮到研究中許多病人用拉米夫定治療1年結束後和在開始nucab3017研究之前曾有治療中斷，所以這一結果更有意義。雖然結果發現未發生ymdd變異的病人中組織學療效最好，但即使出現ymdd變異的病人，仍然有良好的組織學結果。
本研究提出的證據：首次證明了拉米夫定治療可以逆轉hbv引起的纖維化和肝硬化，結合階段研究中纖維化進展和肝硬化的顯著降低，這表明hbeag未發生血情轉化的病人使用拉米夫定長期治療有明確的理論基礎。
