肝組織學的改變
金榮華 郎振為 姚光弼 郭新會
【摘要】 目的 評價國產拉米夫定治療慢性乙型肝炎患者1年後肝組織學改變。 方法 口服拉米夫定100mg，每日1次，療程1年，治療前、後均接受肝穿刺活檢的慢性乙型肝炎患者101例。按照kondell組織學活動指數（hai）雙盲評價肝組織學改變。 結果 治療後53.5%（54/101）患者肝組織學改善（治療後hai積分下降≥2），hai積分由治療前的8.0±4.7下降至治療後5.2±3.3（t＝7.358，p<0.01）；其中51.5%（52/101）患者壞死炎症程度改善(治療後積分下降≥2)，壞死炎症積分由5.9±3.8下降至3.6±2.5；31.7%（32/101）患者纖維化程度改善（治療後積分下降≥1），纖維化積分由2.1±1.2下降至1.6±1.2（t＝3.827，p<0.01)。無論治療結束是否發生乙型肝炎病毒e抗原血清轉換，患者的肝髒組織學均明顯改善。 結論 國產拉米夫定治療慢性乙型肝炎1年後，肝組織學的壞死炎症和肝纖維化程度均獲明顯改善。
【關鍵詞】 肝炎，乙型，慢性； 病理學； 拉米夫定
liver histological changes after lamivudine treating in chronic hepatitis b patients with hbeag positive jin rong-hua*, lang zhen-wei, yao guang-bi, guo xin-hui. *beijing youan hospital, beijing 100054, china
【abstract】 objective to investigate the histological changes in liver biopsy tissues taken from chronic hepatitis b patients with hbsag and hbeag positive and alt abnormal after lamivudine therapy for one year. methods lamivudine was given orally at the dose of 100 mg once a day for one year. 101 patients were enrolled into this open-label study. paired liver biopsies from patients with hepatitis b before and after therapy with lamivudine were studied. blinded biopsies were evaluated by a histopathologist and scored according to knodells histology activity index(hai). results 53.5% (54/101), 51.5% (52/101) and 31.7% (32/101) patients had a reduction of their total hepatic hai score, necroinflammation and fibrosis scores by ≥2 points or 1 points at the end of one year of lamivudine therapy, compared with their pretreatment values, respectively. there were significant reduction of hai score, necroinflammation and fibrosis scores from 8.0±4.7 to 5.2±3.3 (t = 7.358, p < 0.01), from 5.9±3.8 to 3.6±2.5 (t = 7.298, p < 0.01), and from 2.1±1.2 to 1.6±1.2 (t = 3.827, p < 0.01), respectively. the histological improvement was independent on the hbeag seroconvertion during the therapy. conclusion significant improvement in liver histology, both necroinflammation and fibrosis, can be obtained in the majority of patients treated with lamivudine for one year.
【key words】 chronic hepatitis b; pathology; lamivudine
拉米夫定治療慢性乙型肝炎已被廣泛用於臨床。研究旨在評價慢性乙型肝炎患者經拉米夫定治療1年後的肝組織學改變。
資料與方法
1. 一般資料：研究為國產拉米夫定iv期臨床試驗的一部分，共2200例患者進入研究，167例於治療前後作肝活檢，其中133例有足夠的肝組織進行評估。本組治療前丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotrans-ferase，alt）異常，乙型肝炎病毒e抗原（hepatitis b e antigen，hbeag）陽性，肝組織符合病理評價要求的病例101例，男81例，女20例。平均年齡（28.1±7.2）歲。病例均符合2000年中華醫學會傳染病寄生蟲病學分會西安會議修訂的慢性病毒性肝炎診斷標准[1]。入選與剔除標准與ⅲ期臨床試驗相同[2]，但包括12～15歲的年齡組。治療給予拉米夫定100mg/d(由葛蘭素史克公司提供)，1次/d，療程1年。治療前及治療結束後1個月內分別行肝穿刺活檢。
2. 肝穿刺病理組織學檢查：(1)肝組織切片：標本予10%甲醛緩沖液固定、石蠟包埋、連續切片，片厚4μm，常規he染色。肝組織長度≥1cm，鏡下顯示3個匯管區或以上；若長度為0.5～0.8cm或過細時，需保證每張載玻片有多個組織切面。特殊染色包括masson三色染色和網狀纖維染色。(2)肝組織病理學雙盲評價：對多中心的肝組織病理切片及蠟塊進行盲化處理後，由病理專家組按照knodell肝組織學活動指數評分方法，評估肝髒組織學活動指數(histological activity index，hai)、壞死炎症和纖維化的積分。治療後knodell hai評分（或壞死炎症評分）較治療前下降≥2分被定義為肝髒組織學（或壞死炎症）改善，升高≥2分被定義為肝髒組織學（或壞死炎症）惡化，介於二者之間的為相對穩定；纖維化評分較治療前下降≥1分被定義為纖維化改善，升高≥1分被定義為纖維化惡化，無變化者為相對穩定。(3)統計學采用spss10.0軟件的配對和獨立樣本的t檢驗。
結 果
1. 治療前後肝髒組織學改變：拉米夫定治療12個月後，hai積分改善53.5%，相對穩定37.6%，惡化8.9%。壞死炎症改善51.5%，相對穩定43.5%，惡化5.0%。纖維化改善31.7%，相對穩定57.4%，惡化10.9%。治療前後肝髒組織學（包括壞死炎症和纖維化）改善明顯，見表1。
2. 經過12個月的治療，有18例實現hbeag血清轉換伴hbv dna陰轉。無論是否發生hbeag血清轉換，患者治療後肝髒組織學均獲明顯改善，兩組治療後比較差異無顯著性，見表2。
表1 101例慢性乙型肝炎患者治療前後肝髒組織學的改變(分值，x-±s)
時間 hai積分 壞死炎症積分 周圍壞死 小葉內炎症 門靜脈炎症 纖維化
治療前 8.0±4.7 5.9±3.8 1.7±1.9 1.9±1.1 2.3±1.1 2.1±1.2
治療後 5.2±3.3 3.6±2.5 0.7±1.1 1.4±0.9 1.5±0.9 1.6±1.2
t值* 7.358 7.298 6.307 4.760 7.286 3.827
hai：肝組織學活動脂數；＊ 與治療前比較p值均＜0.01
表2 兩組患者肝組織學改善的比較(分值，x-±s)
組別 例數 hai積分 壞死炎症積分 周圍壞死 小葉內炎症 門靜脈炎症 纖維化
hbeag血清轉換組 18
治療前 9.2±5.0 6.9±4.0 2.2±2.1 2.1±1.2 2.6±1.1 2.3±1.1
治療後 5.1±3.0 3.4±2.2 0.6±1.0 0.4±0.9 1.3±0.8 1.7±1.1
t值 4.919* 5.058* 3.757* 3.117* 5.329* 2.170#
無hbeag血清轉換組 83
治療前 7.8±4.6 5.7±3.7 1.6±1.9 1.9±1.0 2.2±1.2 2.0±1.2
治療後 5.3±3.4 3.7±2.6 0.7±1.2 1.4±0.9 1.5±0.9 1.6±1.2
t值 5.959* 5.862* 5.201* 3.883* 5.777* 3.199*
hai：肝組織學活動脂數；與同組治療前比較，＊ p＜0.01，# p＜0.05。
討 論
慢性乙型肝炎的治療目的之一就是阻止或減緩肝組織壞死炎症和纖維化進程，減少肝硬化和肝癌的發生,而肝髒組織學提供了一個較為准確的評價肝髒疾病進展和預後的手段[3]。拉米夫定治療alt異常，hbeag陽性的慢性乙型肝炎患者1年後，53.5%的患者肝組織學獲改善，其中壞死炎症程度和纖維化程度明顯改善比率分別為51.5%、31.7%。肝組織hai積分由治療前的8.0±4.7下降至治療後5.2±3.3，纖維化程度記分由2.1±1.2下降至1.6±1.2,壞死炎症積分由5.9±3.8降至3.6±2.5。周圍壞死、小葉內炎症、門靜脈炎症各單項計分治療前後差異均有顯著性。表明拉米夫定可以多層面改善慢性乙型肝炎患者的肝組織學。與周元平等[4]報道拉米夫定治療12例慢性乙型肝炎1年後，肝組織學炎症壞死單項記分僅見碎屑壞死明顯改善不一致，可能與其樣本量偏小有關。治療結束共18例發生hbeag血清學轉換，治療後的肝髒組織學較治療前均獲明顯改善。由於療程僅1年，且本組病例較少，與未發生血清轉換組的比較，差異無顯著性。perrillo等[5]采用多變量模型分析指出治療前 基線alt水平和hai評分是拉米夫定治療慢性乙型肝炎hbeag陰轉的重要預測因素。但治療結束發生血清hbeag轉換者與未轉換者治療前hai積分分別為9.2±5.0和7.8±4.6, 差異無顯著性。有待積累更多的血清hbeag轉換病例進一步驗證。
kweon等[6]利用免疫組織化學法檢測肝組織星狀細胞活化後表達產物α-平滑肌肌動蛋白，提示拉米夫定治療後hai纖維化積分不變或進展的病例其平均范圍明顯降低。本組資料提示拉米夫定治療1年後，hai纖維化記分穩定率占57.4%，進展占10.9%。因此對其進一步采用免疫組織化學方法評價纖維化改善狀況，將會更加客觀反映拉米夫定的抗纖維化作用。
志謝 葛蘭素史克（中國）公司醫學部黃瑛協助數據處理
參 考 文 獻
1中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會. 病毒性肝炎防治方案. 中華肝髒病雜志, 2000, 8: 324-329.
2姚光弼, 王寶恩, 崔振宇, 等. 拉米夫定治療慢性乙型肝炎病人的長期療效. 中華肝髒病雜志, 1999, 7: 80-83.
3leung n. liver disease-significant improvement with lamivudine. j med vir, 2000, 61: 380-385.
4周元平, 陸玮倫, 鄭榮琴, 等. 拉米夫定對慢性乙型肝炎療效的組織病理學分析. 中華傳染病雜志, 2000, 18: 244-246.
5perrillo rp, lai cl, liaw yf, et al. predictors of hbeag loss after lamivudine treatment for chronic hepatitis b. hepatology, 2002, 36: 186-194.
6kweon yo, goodman zd, dienstag jl, et al. decreasing fibrogenesis: an immunohistochemincal study of paired liver biopsies following lamivudine therapy for chronic hepatitis b. j heptol, 2001, 35: 749-755.
（收稿日期：2002-10-11）
（本文編輯：袁平戈）
作者單位：100054 北京，北京佑安醫院（金榮華，郎振為，郭新會）；上海靜安區中心醫院（姚光弼）
金榮華 男，38歲，主任醫師，發表論文20余篇。
