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拉米夫定的10年國際臨床應用回顧

日期:2016/11/3 13:51:54      編輯:肝病用藥

   Hann教授從典型病例談起,介紹了拉米夫定應用於臨床10年期間的經驗,主要包括拉米夫定可有效抑制乙型肝炎病毒(HBV)、改善慢性乙肝病情、延緩發展至肝硬化的病程、延長部分肝細胞癌(HCC)患者生存期及發生耐藥後的對策及治療方案。

  從病例分析談抗HBV治療的最終目標——預防HCC     病例1患者,亞裔男性,42歲。10年前發現HBsAg(+),HBeAg(+),肝功能正常,肝髒B超未發現異常,隨訪1年後,患者未堅持繼續隨訪。1個月前,患者因“上腹痛”急診入院,4個小時後出現休克,經開腹探查,診為HCC,腫瘤包塊破裂。     點評:慢性乙型肝炎患者應該保持長期隨訪,如果這例患者能保持定期隨訪並積極治療,最終的結果也許是可以避免的。     病例2患者,女,20歲,其母親為慢性乙肝患者。患者隨訪提示HBeAg(-),HBVDNA波動在(2~3.5)×105copies/ml,肝功能正常。1年前,在肝功能仍正常的情況下,甲胎蛋白(AFP)水平明顯升高,患者立刻先後接受B超和磁共振成像(MRI)檢查,結果提示為HCC(2.8cm×1.8cm),再次復查AFP升高至14320ng/ml,經脾靜脈介入及酒精注射、射頻消融治療等,AFP水平下降。目前接受拉米夫定和阿德福韋聯合治療,病情穩定,未發現新的腫瘤和復發。     點評:慢性乙肝患者接受長期隨訪,及時發現病情進展變化並治療,可控制疾病發展。     我們知道,HBV感染抗體後,只有一小部分患者可自然清除病毒,大部分都會發展為慢性HBV感染或慢性活動性肝炎,最後發展為肝硬化或HCC。     因此,在目前的臨床工作中,慢性乙肝的治療目標為抑制HBVDNA復制,延緩疾病進展,減少HCC的發生。     拉米夫定有效抑制病毒延緩疾病進展降低HCC發生     研究表明,拉米夫定能快速抑制HBV復制,隨著治療時間延長,HBeAg血清轉換率增高,尤其在ALT大於正常上限(ULN)2倍的患者中,療效更明顯。       在過去10年中,有慢性乙肝基礎疾病的失代償期肝硬化、肝移植術後、免疫抑制狀態的患者,接受拉米夫定治療後,均有延緩病情、延長生存期的獲益。     Jefferson醫學院的一項應用拉米夫定治療失代償期肝硬化的研究顯示,42%患者的Child-Pugh評分顯著改善,病情保持穩定。從臨床應用拉米夫定的經驗來看,拉米夫定治療可延緩甚至逆轉肝髒的纖維化病變,從而減少HCC的發生。許多研究證實了這一結論。     《新英格蘭醫學雜志》上的一項研究表明,經拉米夫定治療,可以顯著降低疾病進展的比例。隨著治療時間延長,拉米夫定治療組與安慰劑組的差距越來越明顯,36周時拉米夫定治療組,9%患者發生疾病進展,而安慰劑組為21%(圖1)。韓國的一項研究顯示,在2~3年中,拉米夫定組僅有3.3%的患者進展為HCC,而在對照組中,11.2%的患者進展為HCC。     另一項香港研究提示,應用拉米夫定治療無肝硬化的慢性乙肝患者,即使發生了YMDD變異,相對於對照組,肝硬化的發生率仍較低。     在抗病毒藥物上市之前,單發小細胞HCC(<4cm)患者即使接受局部治療,因為沒有抗病毒治療,仍常出現復發或新發病灶。在抗病毒藥物上市後,單發小細胞HCC(<4cm)患者在接受局部治療的同時,聯合抗病毒治療,極少有復發或新發病灶的情況。     美國肝病預防中心納入從1991年確診為小細胞HCC(≤4cm)患者,選擇其中腫瘤單發患者15例的隨訪資料進行分析。結果顯示,6例拉米夫定上市之前(-1998年)的患者平均生存期為12個月。在1998年之後接受了抗病毒治療的9例患者平均生存期為60個月。因此,對於HCC患者,應盡早給予抗病毒治療,以有效提高生存率和生存質量。     慢性乙肝患者長期治療的管理     根據個人研究經驗,大多數慢性乙肝患者都需要接受抗病毒的長期治療。一項臨床研究共納入195例拉米夫定初治的慢性乙肝患者,其治療療程為2~13年,均每3個月復查一次。在隨後10年中,90例(46%)患者仍接受拉米夫定單藥治療,其余患者因產生耐藥而加用其他藥物。       在接受拉米夫定單藥治療患者中,52例(58%)接受了1個療程的治療,但這樣的治療常常是不夠的。建議療程盡可能長,在患者HBeAg轉陰後3~4年的時間仍可繼續治療。對於停藥後的患者,每3個月的定期隨訪是必須的,出現疾病復發可使用原治療方案,即繼續用拉米夫定進行第二療程,乃至第三療程的治療。     拉米夫定耐藥對策     臨床醫生的一個顧慮是拉米夫定長期應用過程中的耐藥問題。多年的臨床實踐證明,拉米夫定和阿德福韋聯合應用,可有效控制病毒耐藥。因此,在發生對拉米夫定耐藥之後,換用或聯合應用阿德福韋酯(賀維力),可以重新獲得病毒學應答。     蘭佩蒂蔻(Lampertico)在AASLD2008上發表的文章顯示,拉米夫定耐藥的患者加用阿德福韋治療5年無病毒學突破和阿德福韋耐藥(表1)。優化治療方案可改善其長期療效並減少耐藥發生。     小結:     拉米夫定在中國上市的10年時間中,至少8~10年的連續治療臨床數據證實了其確實的療效,總結其重要的幾個特點為:①有效抑制HBV復制,促使HBeAg陰轉及血清轉換;②可延緩肝硬化疾病進展及減少HCC發生;③安全性與安慰劑相似;④比其他口服抗病毒藥物便宜;⑤一旦發生耐藥,換用阿德福韋或聯合應用阿德福韋可有效控制病毒耐藥。
  拉米夫定優化治療策略     在本次巡回演講中,國內專家指出,拉米夫定由於良好的療效、安全性及性價比,目前依然是治療慢性乙肝的基礎用藥,通過拉米夫定的優化治療,可以有效提高療效,降低耐藥發生。     對慢性乙肝患者進行抗病毒治療之前,應評價其基線病毒載量、基線ALT水平、依從性、既往治療史、經濟情況等,根據患者個體情況,選擇最合適的初始治療方案。     佩列洛(Perrillo)等研究提示基線ALT水平與拉米夫定治療1年後HBeAg血清轉換呈正相關。邊(Hen)等的研究顯示,HBeAg陽性、基線ALT≥2×ULN、HBVDNA<9log10copies/ml的患者與HBeAg陰性、基線HBVDNA<7log10copies/ml的患者,接受拉米夫定治療24周,可取得更好的早期病毒學應答。     元(Yuen)的一項研究顯示,接受拉米夫定治療24周時,HBVDNA<3log10copies/ml的患者,遠期耐藥發生率低。對於病毒學應答不良的患者,即24周時HBVDNA>3log10copies/ml的患者,可通過早期聯合應用阿德福韋酯以有效降低耐藥,提高療效。     總結拉米夫定的優化治療方案的流程圖如下:     →HBeAg陽性患者ALT≥2×ULNHBVDNA<109copies/mlHBeAg陰性患者     →HBVDNA<107copies/ml     →選擇拉米夫定開始治療24周HBVDNA水平評估     →完全應答≤103copies/ml     →繼續單藥治療並進行耐藥監測     →部分應答>103copies/ml     →加用阿德福韋並進行耐藥監測
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