丙型肝炎的新藥離我們有多遠?
蛋白酶抑制劑 在2007年AASLD年會上,研究者報告了PROVE-2研究(抗HCV新藥VX-950的上市前臨床研究)的部分結果,而在此次AASLD年會上,研究者報告了全部結果。在這項研究中323例基因1型HCV感染初治患者被隨機分為4組,接受PEG IFNα-2a聯合利巴韋林、安慰劑治療,安慰劑組48周時的SVR率和復發率分別為46%和22%。
安慰劑組其他3組均在標准治療基礎上加用了VX-950,可提高SVR率,降低復發率。其中一組患者接受以PEG IFNα-2a聯合利巴韋林、VX-950 750 mg,每日3次治療12周後,繼續接受PEG IFNα-2a聯合利巴韋林治療12周,經過這24周的治療,其SVR率最高(69%),復發率最低(14%)。但同時,出現了耐藥突變的問題,主要變異株包括R155K,A156T等。
此外,在PEG IFNα-2b聯合利巴韋林基礎上加用蛋白酶抑制劑boceprevir的研究顯示,可顯著提高基因1型HCV感染初治患者的SVR,但加用boceprevir組的貧血和味覺變化發生率略高。
聚合酶抑制劑 在此次AASLD年會上,在兩項研究中,HCV病毒感染者在接受PEG IFN聯合利巴韋林標准治療的基礎上加用HCV RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑R7128。兩項研究分別評價R7128的抗病毒應答情況和安全性,但觀察時間尚短,僅4周。結果提示,加用R7128可提高RVR、抑制病毒復制,沒有因不良事件而停止治療。
利巴韋林前體藥物 利巴韋林前體藥物taribavirin的隨機開放Ⅱb研究顯示,干擾素聯合taribavirin而不是利巴韋林,RVR以及24周的病毒學應答均有提高,貧血發生率降低,但腹瀉發生率顯著增高,多為1級不良事件。
如何個體化治療?
延長療程 有研究提示,72周的PEG IFN治療可顯著提高延遲病毒學應答者的SVR。在這項研究中,延遲病毒學應答是指在治療的第12周仍能檢出HCV RNA,而在第24周檢測為陰性。1項納入包括12項隨機雙盲對照研究的荟萃分析顯示,對於基因1型HCV感染的延遲病毒學應答患者,將48周療程延長至72周,可使SVR增高12%。
還有研究者報告,延長療程可以降低復發率。一項關於PEG IFNα-2b聯合利巴韋林治療基因1型HCV感染者的非隨機、多中心研究顯示,延長療程至72周,可降低延遲病毒學應答患者的復發率。
聯用二甲雙胍 一項多中心隨機雙盲安慰劑對照研究納入123例基因1型HCV感染者,將伴有胰島素抵抗的干擾素初治患者隨機分為兩組,分別在PEG IFNα-2a聯合利巴韋林的基礎上加用二甲雙胍治療,或PEG IFNα-2a聯合利巴韋林常規治療。經意向性治療分析(ITT)和完成治療分析(PP),兩組間的SVR均無顯著差異,但兩組患者的HOMA-IR分別降低了1.8和0.6,具有顯著差異。經亞組分析,對女性患者加用二甲雙胍後,其SVR差異顯著,分別為57.7%和28.6%。因此,二甲雙胍降低HOMA-IR但僅改善女性患者的SVR。
小結
縱覽2008年AASLD年會上的有關慢性丙肝治療的研究,無論是評價治療應答的預測方法,還是探索新的個體化治療,或是以干擾素為基礎聯合其他新藥物進行治療,均給抗HCV治療獲得更高應答帶來了希望。展望未來,PEG IFN聯合利巴韋林依然是最基本和最主要的治療方案,新藥的發展及與之聯合應用,有望進一步提高抗HCV的應答率,降低復發率。
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