慢性乙型肝炎臨床過程和自然史取決於病毒復制周期和宿主免疫應答。其病程一般可概括為：免疫耐受期，免疫標記激活(病毒清除期)和病毒整合於宿主dna三個階段，但不能截然分開，有分叉。治療的目的是能持續抑制或中止病毒的復制，減少肝細胞的損傷，改變性肝炎的自然史，阻止演變為肝硬化和肝癌。目前國際上公認和正式批准的抗乙型肝炎病毒藥物為α-干擾素(ifn-α)和拉米夫定，其他一些新藥在積極開發中。國內常用的免疫調節劑如：胸腺肽、免疫核糧核酸、胎盤肽、胎盤轉移因子、左旋咪唑、卡介苗等，中草藥制劑如：甘草酸、苦參素(氧化苦參鹼)、苦參鹼、豬苓多糖、雲芝多糖等，均未能證實確有抗乙肝病毒的效果，需作進一步嚴格的雙盲隨機對照的臨床試驗(rct)，應用循證醫學(ebm)的原則進行考核。
1. 1抗乙肝病毒藥的現況
理想的抗乙型肝炎病毒藥，至少應具有下列特點：
①具有很強抑制hbv復制的效力。一般來說，服藥後病人血清內病毒載量至少下降2log10-3log10以上。
②安全性好；長期服用毒性低，藥物相關嚴重不良反應發生率很低，無致癌或致畸作用。
③作用持久，停藥後發生反跳少。
④耐藥性低、hbv發生耐藥性變異株的機率低。
⑤同時具有激活宿主抗病毒的免疫應答。
⑥最終清除體內病毒，特別是能清除肝細胞和單個細胞內hbv的cccnda。目前開發的幾種核苷類新藥與理想的藥物尚有相當差距，但如能合理聯合應用，包括與其他免疫調節劑的配合，仍可能取得較好的療效。到2002年底，進入臨床試驗的核苷類藥物有：阿德偉(gilead開發)、恩替卡韋(bms)、依曲西他平(triangle)、ly582563(又稱mcc-478，eli lilly開發)、克力夫定(triangle)、l-fd4c(achillion)、ldt和valldc(idenix)、am365(amrad)和dapd(triangle)。其中阿德福韋(adefovir dipivoxil)最近已被美國fda批准(2002年9月)上市，在國內由gsk啟動，於2002年12月進行臨床試驗。恩替卡韋(entecavir)國內已完成i、ii期臨床試驗，准備啟動iii期臨床試驗。在國外已基本完成iii期臨床試驗。過去幾種曾試用於治療慢性乙型肝炎的藥物如：阿糖腺苷(單磷酸鈉)、阿昔洛偉、泛昔洛韋、更昔洛韋、磷甲酸鈉，在國外均未進入iii期臨床試驗，已淘汰，無發展前景。國內不宜對此進行低水平重復的研究。
1.2 α-干擾素(ifn-α)
α-干擾素系一種細胞因子，它並不直接殺滅或抑制病毒，而是作用於靶細胞的受體，激活細胞的抗病毒和免疫調節作用，發揮效果。干擾素有幾種，其抗病毒活力有所不同，要仔細選用。
1.2.1 ifn的療效
近期療效：4個月療程，顯效率達30%-40%(指alt復常，dna陰轉，hbeag陰轉)，20%達到血清轉換(hbeag陽性轉為抗-hbe陽性)。1項匯總分析15個rct共837例的結果提示，hbsag陰轉率為7.8%(對照為1.8%)，hbeag陰轉率為33%(對照為12%)，hbv dna轉陰率為37%(對照17%)[2、3]。
遠期療效：凡達到hbeag/抗-hbe血清轉換病人約80%-90%持續有效，其中約30%病人可獲得hbsag陰轉，hbv dna(pcr)陰轉，但能徹底清除體內病毒者僅占少數。有一項9年長期隨訪的研究結果，肝硬化和肝癌的發生率降低，生存期比對照組延長。即使未達到血清轉換的病人，也有實質上的好處。另一項研究表明，長期持續緩解的病人，肝組織學的進展變慢，肝硬化和肝癌的發生率降低，死於肝病的發生率減少。根據經濟學分析，干擾素治療的成本/效果和成本/效益均優於對照組。
影響干擾素療效的因素：hbeag陽性，alt≥2uln(正常值上限)，肝組織學壞死，炎症活動性較高，hbv dna輕中度增高，女性，較近期感染和無肝硬化的病人，治療應答較好。alt正常，hbeag陰性，肝組織學基本正常或輕度活動，新生兒期感染，病程長，肝硬化，合並hiv或hcv者療效差。
1.2.2 病人的選擇
①慢性乙型肝炎病人：hbeag陽性，hbv dna陽性(斑點雜交法陽性，或定量法>105拷貝/ml)，alt≥2uln、2uln者，其hbeag陰轉率和血清轉換率分別為42%和34%，而alt正常者，hbeag陰性、抗-hbe陽性，hbv dna陽性的病人僅為10%和9%(p105拷貝/ml)，年齡>12歲，體重>33kg，治療前一個月至少1-2次alt>2uln。
②非活動性慢性病毒攜帶者，hbsag陽性病人，即使hbeag和/或hbv dna陽性，alt正常者，不宜治療。應定期隨訪觀察。
③慢性乙型肝炎病人，如alt在1-2uln之章是否需治療，尚不明確。最好作肝活檢，如組織學有明顯壞死和炎症，則治療效果好。如在過去3-6個月內alt反復波動，至少有1-2次>2uln，則也可考慮治療，否則暫緩，定期觀察。
④失代償性肝硬化准備作肝移植的病人，應在術前4-6周開始用拉米夫定，同時在術中和術後加用高效價乙肝免疫球蛋白。
⑤失代償性肝硬化是否可用拉米夫是一個難題。因為失代償性肝硬化的每年死亡率約為20%-40%。拉米夫定作用是抑制病毒，不能逆轉肝髒的嚴重病變和門靜脈高壓。其近期療效取決於病人肝髒疾病的程度。治療前血清膽紅素增高明顯，肌酐異常和hbv dna高載量者，療效差[4]。建議應經有關領導部門及單位倫理委員會批准，在有經驗的專科醫師指導下，謹慎地進行臨床研究和總結經驗。
1.3.3 劑量和用法
每日一次，每次1片(100mg)。減量可影響療效。腎功能不全者，根據血清肌酐和肌酐清除率調整劑量。
1.3.4 療程和停藥
對於hbeag陽性病人，療程至少1年，如無不良反應，可延長到出現hbeag/抗-hbe血清轉換，斑點雜交法hbv dna陰性(或pcr定量法病毒載量105拷貝/ml的可再用拉米夫定治療，仍可有效。至於停藥後臨床與可能出現alt反跳或病情加重的現象，其結果最終取決於病人治療前肝髒代償功能。對一般慢性肝炎而言，即使反跳或復發，經適當處理，能渡過難關。如肝髒病變嚴重，失代償者，可發生嚴重後果。所以治療前對病人做全面的評估和選擇，以及治療中加強觀察，十分重要[5]。
1.3.5 病毒的變異及臨床處理
長期應用拉米夫定，由於病毒對藥物的選擇作用，可出現變異，主要的變異是hbv聚合酶的活性區發生ymdd(酪-蛋-門冬-門冬氨酸)，其蛋氨酸(m)被颉氨酸或異亮氯基酸所取代(m552v，m551i)，這往往同時伴有528位亮氨酸被蛋氨酸所取代。hbv發生ymdd變異後對拉米夫定可能發生耐藥，臨床上可有hbv dna增高，alt反跳伴有臨床症狀加重。但並不一定有臨床惡化和復燃。一般不應停藥，仍應繼續用拉米夫定，大多數病人仍可持續有效或穩定。對少數病情加重和失代償的病人，加強支持和對症治療。
1.3.6 需進一步研究的問題
失代償性肝硬化如有病毒明顯復制能否用拉米夫定。首先要明確拉米夫定是抗病毒藥，不能逆轉肝髒結構終末期的改變及其並發症，肝移植是首選的治療。其次，失代償性肝硬化預後差，合理應用拉米夫定可提高近期生存率，但不能改變其結局。另一方面，應用拉米夫定時出現的病毒ymdd變異，可能使病情惡化，使臨床處於兩難的境地，因此如何合理應用，要權衡利弊，審時度勢，經醫院行政管理部門和倫理委員會同意，與病人及家屬說明後作出明智的選擇。
1.3.7 聯合用藥
國外幾個大系列的隨機對照研究並未證明拉米夫定聯合干擾素能提高療效，反之不良反應發生增高。聯合用藥應有明確的理論依據，遵循我國gcp原則，經有關領導部門的批准，根據循證醫學原則設計方案，才可實施。目前已出現不少盲目合並用藥的現象，這些沒有事實依據的聯合用藥，如三聯、四聯、五聯療法等，不僅浪費了資源，並已出現一些嚴重的不良反應，對此不能給予支持。
