核苷（酸）類似物是治療慢乙肝的裡程碑式的藥物，這類藥物可以有效抑制病毒復制，減少肝細胞炎症壞死，進而減少肝硬化、肝癌這類終末期事件的發生。但這類藥物的缺點就是有一部分病人會出現耐藥，而一旦耐藥出現後這個藥就無效了；而無效的結果是肝病可能再次發作。因此，在慢乙肝治療中，耐藥是個非常大的問題，不但病人非常關注，也是醫生們十分關注的話題。
慢性乙型肝炎耐藥的發生主要是選擇性耐藥。乙肝病毒的復制是非常活躍的，每毫升血液裡可以達到109，甚至1010的水平，這麼大量的病毒復制應該說每一個突變位點的病毒株都可能存在。在抗病毒過程中，敏感的病毒株被抑制住了，而慢慢地，不那麼敏感的耐藥株就被篩選出來了。所以，乙肝耐藥是一個選擇性耐藥的過程，需要一段時間來篩選。
目前，在我國上市的核苷類似物有：拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定四個藥。其中，拉米夫定最早上市，所以很多病人應用它而受益，但同時這個藥的耐藥發生率也最高。大規模的臨床試驗產生過相關的數據：拉米夫定一年的耐藥發生率為20%多，兩年大概為40%，三年50%，四年時約為70%；阿德福韋相對要低一些，一年的時候很少，兩年為3%-5%，而五年的時候30%左右的病人會耐藥；目前，替比夫定沒有三年的數據，兩年的耐藥率大概為20%左右；相比而言，恩替卡韋是耐藥率最低的一個藥，就目前來看，五-六年的長期治療後，耐藥率也是低於2%。
如何預測耐藥？
目前，這幾類核苷（酸）類似物都有相對固定的變異位點，耐藥基因檢測是通過檢測這些耐藥位點來評判耐藥的發生情況。當病人還沒有出現明顯的病毒反彈，耐藥基因檢測可以早期就發現耐藥株的存在。不用等到病毒學突破，就可以更早進行干預，及時挽救治療，目的是減少肝炎的發生。此外，耐藥基因檢測有助於選擇耐藥後的處理方案。例如，拉米夫定有好幾個耐藥位點，通過檢測可以發現是哪個位點耐藥，從而選擇合適的後續治療方案。所以，我們建議患者，如果出現病毒學突破之後，有條件的話應該做一下耐藥位點的檢測。大部分醫院的耐藥基因檢測是在出現病毒學突破之後才做的，比如乙肝病毒從陰性變為陽性後。因為，病毒量太低的時候，檢測不到。所以，這個項目並不是臨床上的常規檢查項目。
針對病毒量的檢測，我們采取的是這樣的方法：在慢乙肝治療過程中，病毒量在103以上時，可以用國產試劑檢測；當治療一段時間後，國產試劑檢查不到，可以應用更敏感的進口試劑檢測，如果病毒量很低，進口試劑也檢測不到的話，我們就放心了；但如果國產試劑檢測不到，而進口試劑檢測的病毒量一直在700、800左右持續，說明病人的耐藥風險也大大增加。
我們還有一些預測的方法，如個體化治療：當病人治療半年後，看病人的治療反應，從而幫助判斷患者後續耐藥的概率。例如，當一個病人應用拉米夫定或替比夫定半年後，如果病毒量被壓得很低，甚至檢測不到，那麼兩年後耐藥的風險也是很低的。
此外，應用拉米夫定後再換用恩替卡韋後，耐藥發生率會增加，這就是可能存在針對拉米夫定預存耐藥。這也是臨床上的檢查之一，在治療過程中，需要更換藥物的病人可以做相應耐藥檢查。
核苷（酸）類似物耐藥後，如何處理？
在乙肝治療過程中，抗病毒是最重要的，從長期治療的角度來看，強效低耐藥的藥物是優先選擇。
恩替卡韋需要病毒突破三個位點後才能發生耐藥，而拉米夫定、阿德福韋只需要病毒突破一個位點就可以耐藥了。而一個位點耐藥會更容易，而三個位點的耐藥變異就相對困難。
拉米夫定一旦出現耐藥後就需要處理。然而，拉米夫定出現耐藥後換用恩替卡韋的治療反應並不好。因為有交叉耐藥，拉米夫定出現耐藥後，恩替卡韋的耐藥風險會大大增加。有數據表明，拉米夫定耐藥後的病人換用恩替卡韋並加量使用，五年耐藥率是50%，也就是說會有一半的病人出現恩替卡韋耐藥。
目前，針對拉米夫定耐藥，國內外指南的首選建議是換用替諾福韋。但是目前國內沒有替諾福韋，所以在拉米夫定的基礎上加上阿德福韋聯合治療，這時大部分病人可以解決問題。然而，仍然有少部分的病人效果並不好，因為阿德福韋的抗病毒作用較弱，有些病人的HBV-DNA遲遲不能轉陰，一旦轉氨酶升高、肝炎發作就比較麻煩。
替比夫定的耐藥和拉米夫定的處理差不多，因為替比夫定的耐藥位點204I和拉米夫定是共同的，所以，耐藥之後基本上也是加阿德福韋這個方案。國外的指南推薦的是替諾福韋，但沒有替諾福韋的情況下，也可以換用和拉米夫定耐藥後類似的方案。
而阿德福韋耐藥後，可以加上拉米夫定；或者加上替比夫定；患者換用恩替卡韋也是可以的，因為都沒有交叉耐藥；但聯合拉米夫定或替比夫定是最好的。
理論上，核苷（酸）類似物耐藥後可以選擇干擾素治療，但還是要根據病人的具體情況區別對待。如果病人的轉氨酶也出現升高了，干擾素治療就是很好的機會；但如果轉氨酶升高10倍以上，並且患者出現黃疸，這時就不建議干擾素治療了。所以，核苷類似物耐藥後能否換用干擾素還需要具體分析，目前臨床證據並不是很多，也是在探索過程之中。
如何減少耐藥的發生？
一適應症的選擇，要選擇處於免疫活化期的慢乙肝病人，而非攜帶者。因為免疫耐受的人發生耐藥的幾率很高，而處於免疫活化期的患者本身機體免疫在和病毒斗爭，再加上藥物就可以雙管齊下，這樣發生耐藥的風險也會降低。
二藥物的選擇，即首先選擇強效低耐藥的藥物，可以降低長期治療耐藥的發生。
三適當應用聯合治療。初始聯合治療一直存在爭議，指南也沒有明確推薦。但是，對於肝硬化且高病毒載量的病人，可以建議初始聯合治療，主要是拉米夫定和阿德福韋的初始聯合治療。但這兩個藥聯合是否就比單用恩替卡韋效果好，目前沒有太多的資料。此外，國產拉米夫定和阿德福韋聯用的價錢還是比單用恩替卡韋便宜。所以，從經濟等方面考慮，聯合治療也是一個降低耐藥發生概率的方法。
四耐藥監測、隨訪，從而實施優化治療、個體化治療（也是路線圖的概念）。使用核苷類似物以後，如果沒有選擇強效低耐藥的藥物，就一定要隨訪監測。一般以半年作為評價點，如果效果好，就繼續使用；如果不好，就要趕緊進行調整。這是降低耐藥發生的一個重要的手段。
因此，控制、降低耐藥是在初始選擇的時候就要考慮選擇方案，監測過程中及時發現耐藥並挽救治療，從而減少耐藥的發生、降低肝炎的活動風險。
