核苷(酸)類似物是治療慢乙肝的裡程碑式的藥物，這類藥物可以有效抑制病毒復制，減少肝細胞炎症壞死，進而減少肝硬化、肝癌這類終末期事件的發生。但這類藥物的缺點就是有一部分病人會出現耐藥，而一旦耐藥出現後這個藥就無效了;而無效的結果是肝病可能再次發作。因此，在慢乙肝治療中，耐藥是個非常大的問題，不但病人非常關注，也是醫生們十分關注的話題。
慢性乙型肝炎耐藥的發生主要是選擇性耐藥。乙肝病毒的復制是非常活躍的，每毫升血液裡可以達到109，甚至1010的水平，這麼大量的病毒復制應該說每一個突變位點的病毒株都可能存在。在抗病毒過程中，敏感的病毒株被抑制住了，而慢慢地，不那麼敏感的耐藥株就被篩選出來了。所以，乙肝耐藥是一個選擇性耐藥的過程，需要一段時間來篩選。
目前，在我國上市的核苷類似物有：拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定四個藥。其中，拉米夫定最早上市，所以很多病人應用它而受益，但同時這個藥的耐藥發生率也最高。大規模的臨床試驗產生過相關的數據：拉米夫定一年的耐藥發生率為20%多，兩年大概為40%，三年50%，四年時約為70%;阿德福韋相對要低一些，一年的時候很少，兩年為3%-5%，而五年的時候30%左右的病人會耐藥;目前，替比夫定沒有三年的數據，兩年的耐藥率大概為20%左右;相比而言，恩替卡韋是耐藥率最低的一個藥，就目前來看，五-六年的長期治療後，耐藥率也是低於2%。
