原發性膽汁性肝硬化(PBC)是一種自身免疫性肝病，與膽汁淤積有關，依據最新的美國和歐洲的指南，高鹼性磷酸酶(ALP)和抗線粒體抗體(AMA)陽性即可診斷PBC，這使PBC的早期診斷率明顯提高。
熊去氧膽酸(UCDA)作為唯一批准治療PBC的藥物被廣泛應用，然而有多達40%的PBC患者對UDCA治療反應不良，而且這類患者的肝移植生存率明顯低於UDCA治療反應良好的患者。
奧貝膽酸(OCA)是一種半合成的初級膽汁酸鵝去氧膽酸的類似物，能夠選擇性激活膽汁酸核受體FXR。臨床前和臨床研究提示，OCA具有較好的抗膽汁淤積、抗炎症和抗纖維化的作用。
為了評估OCA用於治療UDCA治療反應不良PBC患者的安全性和有效性，以英國伯明翰大學肝病中心的Hirschfield博士為首的多國學者共同完成了一項研究，提示OCA用於UDCA治療反應不好的PBC患者治療有效，文章發表在最近的Gastroenterology上。
這是一個隨機雙盲對照臨床試驗，受試者為165例確診並UDCA治療6個月以上的PBC患者(95%為女性)，試驗治療前ALP水平仍1.5-10倍於正常上限。受試者被隨機分為4個組，3個OCA治療組分別為10mg組、25mg組和50mg組，以及安慰劑組，每日頓服時間為3個月，整個過程所有受試者同時繼續服用常規治療劑量的UDCA。
通過記錄受試者ALP等血生化治療前後的變化以及安全性評估，82%的受試者完成了試驗結果顯示，OCA治療組在療效上均明顯優於安慰劑組。
結果顯示，OCA治療組能夠顯著減少受試者ALP水平(P<0.0001，圖1)，OCA治療組受試者ALP水平與治療前相比平均下降了21%-25%，而安慰劑組僅下降了3%。69%(68/99)的OCA治療組受試者ALP水平下降了20%以上，而安慰劑組僅有8%(3/37，圖2)。
圖1.ALP水平治療前後，OCA治療組明顯減少((3個OCA治療組vs安慰劑組，P<0.0001)。
圖2.受試者中ALP的下降比例。
OCA治療組受試者谷氨酰轉肽酶(GGT)水平與治療前相比平均下降了48%-63%，而安慰劑組下降幅度僅為7%。谷丙轉氨酶(ALT)水平OCA治療組受試者平均下降21%-35%，安慰劑組無下降。
盡管受試者結合膽紅素水平在治療前處於正常范圍，OCA治療組治療後的結合膽紅素水平中位值較之前是降低的，而安慰劑組卻有小幅增高。而且，OCA治療組C反應蛋白和IgM水平也較治療前明顯降低。
試驗中主要的不良反應為瘙癢，10mg組、25mg組和50mg組瘙癢的發生率分別為47%(無顯著差異)、87%和80%(P<0.006)，與安慰劑50%相比。重度的瘙癢在3個治療組的比例依次為16%(6/38)、24%(9/37)、37%(15/41，圖3)。
圖3.受試者瘙癢嚴重程度(輕度、中度、重度)及所占比例。
研究人員還繼續進行了一項非盲的擴展試驗階段，涉及78例PBC患者(根據治療反應和瘙癢調整劑量)，其中61例完成了第一年的試驗內容，結果顯示，ALP平均水平經一年治療後與治療前285±15U/L相比，持續下降至202±11U/L。
數據顯示在擴展試驗階段重度瘙癢的發生率較低(圖4)，盡管有87%(68/78)患者出現不同程度的瘙癢，僅有13%(10/78)的人因瘙癢放棄了OCA治療。
圖4.非盲擴展試驗階段患者瘙癢嚴重程度及所占比例。
結果提示，與安慰劑相比OCA，這種FXR激動劑能夠顯著降低UDCA治療反應不好PBC患者的ALP、GGT和ALT水平，劑量范圍10-50mg均是有效的。
已知UDCA治療PBC的有效劑量很大(13-15mg/kg/day)，因此UDCA是膽汁酸主導成分大於60%，而對比OCA，研究最後OCA僅組成2%的膽汁酸成分，發揮作用的有效濃度約只需UDCA的百分之一。OCA單藥治療PBC的療效之前已經通過一個單獨的試驗得到肯定，不存在與UDCA的協同機制，療效與UDCA劑量無關。
在整個OCA劑量5倍的范圍裡並沒有觀察到明顯的結果差異(圖1)，提示試驗中劑量范圍是過高的。瘙癢是最常見的不良反應，並且具有明顯的劑量相關性。
不良反應瘙癢的發生率和程度在OCA10mg劑量組最低，鑒於有效性和耐受性的平衡，研究人員建議OCA每日劑量10mg容易更好的耐受，但是關於劑量范圍的評估還需要進一步研究。
考慮OCA引起的血生化治療反應在12個月的非盲擴展試驗中持續存在，研究人員仍在努力對OCA長期使用的安全性和有效性進行評估，OCA有望成為PBC的新治療藥物。
