原發性肝癌的治療現狀
中國實用外科雜志 2000年第11期第20卷 講座與綜述
作者：楊甲梅 朱斌
單位：第二軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院上海，200438
中圖分類號：R6文獻標識碼：A
文章編號：1005-2208(2000)11-0689-03
影像醫學的進步，為原發性肝癌(以下簡稱肝癌)預後的改善作出了巨大的貢獻，使人們可以發現更多的相對早期的肝癌，從而得到早期、及時的治療。外科手術切除仍是影響肝癌預後的最主要因素，是目前首選的治療方法之一，但術後復發率仍很高；因而，對切除後復發(再發)、轉移的研究已成為進一步提高生存率的關鍵。肝癌局部治療有了很大發展；綜合和序貫治療是不能切除肝癌的重要治療途徑；隨手術技術的提高，很多巨大肝癌可獲得切除，術後再給予經導管肝動脈插管化療栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization, TACE)可進一步提高療效；適形放療等在肝癌的綜合治療中將有重要意義。雖然肝癌的預後在一些研究中心已有所改善，但總的預後仍較險惡。
1 外科治療
肝癌外科進展主要有：小肝癌切除、大肝癌切除、大肝癌縮小後再切除、肝癌復發再切除以及肝移植。
1.1 小肝癌切除、大肝癌切除、大肝癌縮小後再切除
肝癌總預後的改善，至今還是依賴於早期發現。近年，文獻報道肝癌切除後總的5年生存率為38%～47%不等。我院1960～1996年共手術切除肝癌3932例，總5年生存率為36.1%，而1990～1996年切除2830例，術後5年生存率上升到48.6%，手術死亡率為0.35%。直徑≤2cm的肝癌，單發，無血管侵犯，無論采用手術切除或TACE或經皮瘤內無水乙醇注射(percutaneous ethanol injection, PEI),療效均相仿；而直徑≤5cm的小肝癌，施行手術切除後的5年生存率約為50%左右。Takayama等［1］報道分化好的含有“肝三管”(肝動脈、門靜脈和膽管)的早期肝癌是一類絕大部分可獲得手術根治的肝癌，5年生存率可達93%。周信達［2］報道1000例小肝癌手術切除後5年、10年生存率分別為65.1%和46.6%。我院［3］1960～1996年709例小肝癌手術切除後5年生存率為79.8%。隨著手術技術的進步，以往認為不能切除的肝髒特殊部位的肝癌，包括一些巨大(直徑≥10cm)或特大(直徑≥15cm)的肝癌，現均有可能切除。Ⅷ段肝癌在許多醫院已能安全切除，肝尾葉的肝癌在我院已能常規切除。Takayama等［4］曾報道30例尾葉肝癌切除5年生存率已達41%。作者［5］曾報道86例特大肝癌切除，最大者為36.0cm×19.5cm×16.0cm,術後5年生存率達17.64%，其中最長生存者已達5年2個月。最近又切除1例肝癌，瘤體緊貼第一、二、三肝門，重達3000g,術後恢復順利。以往認為無法切除的大肝癌，經外科綜合治療瘤體縮小後可二期切除。周信達［2］報道99例與我院20年來73例，二期切除後5年生存率分別達63.5%和61.5%，但依據技術條件一期切除後再化療，還是經治療瘤體縮小後二期切除，目前已有爭議。對門靜脈和膽管癌栓者，如主瘤能切除，可在切除主瘤的同時取栓，術後再給予TACE，也可取得較好療效。
1.2 肝癌復發再切除
我院對肝癌復發再切除研究較多［6］，1960～1996年共施行126例，三次和四次再切除者分別為12例和3例；首次、二次和三次術後5年生存率分別為46.6%、19.6%和25%。二次再切除後最長生存者已達17年9個月。1999年，我們又為肝癌切除術後32年再發肝癌行再切除，現仍無瘤生存。我院於1976年開始，對肝外轉移灶施行手術切除共30例，其中腹腔內轉移癌占15例，二次切除後5年生存率亦達15.6%，其中1例行左半肝切除後9個月發現肝癌肺轉移，行左下肺葉切除，至今已存活17年。
因而，我們認為只要肝功能良好，技術條件具備，有手術切除可能的各類肝癌，均應爭取先手術切除，術後再采用綜合治療措施，可望改善肝癌的預後，提高療效。
1.3 肝癌的肝移植術治療
目前國內外已積累了一定經驗，人們在其適應證和禁忌證等一些原則問題上已基本形成了共識，現認為肝癌仍是肝移植的適應證之一。只要病例選擇適當，肝移植術治療肝癌仍可獲得滿意療效［7，8］。臨床上發現一些“意外癌”(術中，術後肝標本發現有早期肝癌)病人肝移植後3年生存率可達70%，接近無癌的肝移植術病人生存率。Mazzaferro等［9］報道80例肝癌肝移植後5年無瘤生存率高達70%，令人鼓舞。然而，不同腫瘤分期及不同病理學特征的肝癌，其術後3年無瘤生存率有明顯區別，T1期(＜2cm,單發癌灶)為100%，而T4期［多發灶，有血管侵犯及（或）淋巴轉移］僅為40%；鏡下發現癌侵犯血管的10例，術後2年無瘤生存率僅32%，相反59例無血管侵犯者術後5年無瘤生存率達86%；腫瘤有假包膜與否，術後5年無瘤生存率前者為81.6%，而後者僅為37.0%。Bismuth等［10］將條件相仿的病人分為移植和切除治療兩組，每組60例，3年無復發者前組為46.0%，後組僅為27.0%；故比較一致的意見是合並肝硬化的小肝癌是肝移植的理想指征，其理由主要有：(1)肝癌常是多中心發生，僅切除肝癌難免遺留其他可能存在的小癌灶致術後很快復發。(2)全肝切除可徹底去除肝內癌灶和以後肝硬化繼續癌變的可能。(3)部分肝切除可引起肝功能減退和加重門脈高壓，易並發術後大出血。(4)臨床上死於肝功能衰竭者較腫瘤復發更常見，全肝切除肝移植可同時解決肝癌和肝硬化。但是，肝癌有肝外轉移者是肝移植的絕對禁忌證。
1.4 肝癌切除術後復發問題的對策
無論肝葉切除或是全肝切除肝移植，均存在肝癌復發的問題而影響療效。然而，試圖通過術前TACE或術後TACE等方法來減少肝癌術後復發的策略，一直存在著爭議；但最近追蹤分析的資料顯示了基本一致的認識，多數學者已主張對可切除的肝癌，確診後應及時行肝癌切除(肝葉或全肝切除肝移植)，避免術前TACE［5，7］，而肝癌切除(肝葉或全肝切除肝移植)後，多數(而不是全部)需行TACE或全身化療，以延長復發時間，提高手術療效。我院209例肝癌，切除術後(術後25～35d)行預防性TACE，追蹤觀察發現：對術中發現有衛星癌結節灶、多中心肝癌、存在淋巴結轉移、血管癌栓、邊界不清，無明顯假包膜，結節融合型肝癌，合並明顯肝硬化者及術後鏡檢發現肝癌有血管侵犯者，術後進行預防性TACE有助於提高肝癌切除術後病人的無瘤生存率；而根治性切除、腫瘤有假包膜、沒有合並明顯肝硬化及無血管侵犯者是否行術後預防性TACE，其無瘤生存率無明顯區別，故建議對這些病人僅采用保肝、免疫增強治療和控制肝炎病毒的術後綜合治療即可。作者主張，對術後需給予預防性TACE者，時間應在手術後1個月，待手術創傷致免疫功能低下恢復時再進行；多采用化療藥和碘油常用量的1/2～3/4劑量，如5mL碘油中加入表阿霉素20mg,經導管緩慢注入，再經導管直接注射表阿霉素10mg,5-FU 1.0g和卡鉑150mg或MMC 10mg;術中已達根治性切除者可先進行一次治療後隨訪，如有復發，再按復發肝癌處理，而對術中明確達不到根治者可連續治療2～3次。
2 介入治療(以TACE為主的肝癌的各種局部治療)
2.1 TACE
是目前不宜手術切除治療的肝癌的首選療法。根據我院621例病人完整資料的統計，1年，3年和5年生存率分別為62.2%，12.9%和7.5%，中位生存期為16.2個月。TACE主要適用於肝功能Child A級的多結節癌灶的病人；對門靜脈主干有癌栓的多結節肝癌，如肝功能尚好，側支循環豐富，TACE基本上是可以安全應用的。另外，TACE對自發性肝癌破裂及肝癌伴動靜脈瘘也有一定作用。最近，Bruix等［11］認為TACE雖然以減緩腫瘤生長而呈現顯著的抗腫瘤作用，但並不能延長不宜手術切除或晚期肝癌病人的生存期；在該組80例肝癌病人中，以行TACE或僅行對症治療隨機分為兩組，每組40例，2、4年生存率在Okuda Ⅰ期病人分別為59%，15%對56%，31%(P=0.64)；在Okuda Ⅱ期病人分別為27%，13%對38%，0%(P=0.69)。Pelletier等［12］的研究結果亦支持上述觀點。綜合近年的研究成果，“按需進行TACE的效果比按計劃進行的效果要好”。這一觀點已為越來越多的學者所接受，即在行TACE時，要根據不同的病人和前一次治療的效果行“個案化治療”；我們也認為TACE的應用，應在病人整體情況恢復良好的基礎上，有新的腫瘤出現或原癌灶有繼續增大或AFP再度轉陽或升高，才是進行再次TACE的指征。
2.2 PEI
我院於1986年較早在國內開展PEI治療，至今已近萬次，在小肝癌的治療中獲得了良好療效。近年來，認為PEI治療對較大肝癌也有效。Livraghi等［13］報道5～8.5cm的單個肝癌，PEI後4年生存率可達44.0%。作者曾治療1例直徑9.8cm的肝癌，經11次PEI，3年後復查發現腫瘤完全消失；8年後發現肝癌再發，再發的兩個腫瘤直徑分別為3cm、2cm,經2次PEI後，現又已無瘤生存近3年。近年來，甚至有報道在全麻下作一次大劑量(平均為62mL)的乙醇注射，療效可取，但病死率似較高。我們主張，對大肝癌仍以多次少量、多點注射為宜。如果先行TACE，而後再行PEI可取得較單一治療方法更好的療效，我院109例復發肝癌，PEI後3年生存率為44.0%，而聯合應用的13例，治療後2年生存率達81.6%。PEI針道種植轉移為人們所擔心，但發生率很低。Ishii等［14］報道348例PEI中有4例針道種植。在我院至今未見有此種轉移發生。
2.3 其它介入治療
1999年，Seki等［15］報道了經皮微波治療與PEI的比較研究資料，顯示5年生存率分別為78%和35%。另外，有人采用醋酸注射取得較好療效，小肝癌的2年生存率達92%；也有人采用熱生理鹽水注射治療的；冷凍治療及激光治療亦有學者采用；還有目前非常風靡的多極射頻消融(radio frequency ablation, RFA)。這些療法主要的適用對象為瘤體直徑＜3cm,癌灶數目少於4個的肝癌病人。
上述各種局部治療，均只能對腫瘤局部起作用，而且各有優缺點和適應證。它們存在的一個共同問題是：治療的不徹底性，而且還可能有各種生理病理改變帶來的副作用。
3 放射、化學與生物治療
3.1 放療
在肝癌的綜合治療中仍有一定地位。隨著放療技術的改進，適形放療、X線立體定向放療，在肝癌的放射治療中正逐漸成為主流。適形放療(conformal radiation therapy)是一種提高治療增益的較為有效的物理措施，其使得高劑量區分布的形狀在三維方向上與病變(靶區)的形狀一致。因此，可減少放療對正常組織的損害，而對病灶的照射劑量則有很大的提高，主要用於較大肝癌的放療。X線立體定向放療(stereotactic radiotherapy, SRT)是用小野三維集束單次大劑量照射病灶以達到治療的目的，與適形放療相似，其對鄰近正常組織的損傷亦很小，而可使病灶得到大劑量的破壞性照射，對腦、肺單個的轉移灶有很好的療效，在肝癌的治療中，主要用於小肝癌及肝轉移癌的放療。作者曾遇到2例肺轉移灶和1例腦轉移灶，放射治療後腫瘤完全消失。
3.2 化學與生物治療
無論全身還是區域性化療，治療肝癌至今仍無太多新發展。干擾素、白介素、胸腺素、腫瘤壞死因子、淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)和腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)的過繼輸注等，對肝癌均有一定的直接或間接的輔助治療作用，可作為其它各種療法的輔助綜合治療措施之一。
4 治療方法的選擇
為提高肝癌治療的整體療效水平，宜根據病程、病變特點及肝功等具體情況加以綜合判斷，選擇適合每個病人的最佳方案。在臨床實踐中，可參考已報道的外科綜合治療基本模式［16］和綜合治療方案［17］進行選擇，以使絕大多數病人獲得有效的治療。
參考文獻
1，Takayama T, Makuuchi M, Hirohashi S, et al. Early hepatocellular carcinoma as an entity with a high rate of surgical cure. Hepatology, 1998;28(5):1241
2，周信達.肝癌診治的現狀.肝膽外科雜志，2000；8(3)：161
3，吳孟超主編.肝髒外科學.第2版.上海：上海科學技術文獻出版社，2000：341
4，Takayama T, Makuuchi M. Segmental liver resections, present and， future-caudate lobe resection for liver tumors. Hepatogastroenterology, 1998;45(19):20
5，楊甲梅，阚彤，陳漢，等.肝葉切除治療特大肝癌.中華肝膽外科雜志，1999；5(1)：50
6，陳漢，吳孟超，周偉平，等.72例原發性肝癌再次肝切除的體會.肝膽外科雜志，1993；1(1)：5
7，楊甲梅，溫增慶.肝移植術治療原發性肝癌.肝膽外科雜志，1999；7(3)：166
8，王景浩，孫培成.肝癌肝移植的適應症.肝膽外科雜志，1999；7(3)：169
9，Mazzaferro V, Rondinara GF, Rossi G, et al. Milan multicenter experience in liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Transplant Proc, 1994;26(6):3557
10，Bismuth H, Chiche L. Comparison of hepatic resection and transplantation in the treatment of liver cancer. Semin Surg Oncol, 1993;9:341
11，Bruix J, Llovet JM, Castells A, et al. Transarterial embolization versus symptomatic treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma: results of a randomized, controlled trial in a single institution. Hepatology, 1998;27(6):1578
12，Pelletier G, Ducreux M, Gay F, et al. Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with lipiodol chemoembolization: a multicenter randomized trial. Group cHC. J Hepatol, 1998;29(1):129
13，Livraghi T, Benedini V, Lazzaroni S, et al. Long-term results of single session percutaneous ethanol injection in patients with large hepatocellular carcinoma. Cancer, 1998;83(1):48
14，Ishii H, Okada S, Okusaka T, et al. Needle tract implantation of hepatocellular carcinoma after percutaneous ethanol injection. Cancer, 1998;82(9):1638
15，Seki T, Wakabayashi M, Nakagawa T, et al. Percutaneous microwave coagulation therapy for patients with small hepatocellular carcinoma: comparison with percutaneous ethanol injection therapy. Cancer, 1999;85(8):1694
16，楊甲梅，吳孟超，陳漢，等.中晚期肝癌外科綜合治療的基本模式.中華外科雜志，1996；34(9)：537
17，楊廣順，楊寧.原發性肝癌的綜合治療.肝膽外科雜志，2000；8(3)：168
(2000-08-28收稿)
