研究亮點：
與消除NEMO的作用不同，抑制肝實質細胞中的NF-kB不會引起自發性肝細胞癌
在特異性敲除肝實質細胞內NEMO的小鼠中，IKK2/NF-kB組成型激活能夠防止肝損傷以及肝細胞癌發生
RIPK1激酶介導的肝細胞凋亡會驅動NEMO特異性敲除小鼠發生肝細胞癌
NEMO能夠阻止RIPK1/FADD/Casp8復合體的形成，該復合體會誘導肝實質細胞凋亡
調節細胞存活，細胞死亡和炎症的信號途徑在肝髒穩態平衡的維持以及慢性肝疾病和癌症的發生過程中都發揮著非常重要的作用。Caspase依賴性凋亡與RIPK依賴性程序性壞死（necroptosis）都是參與細胞程序性死亡的關鍵途徑，這兩條途徑也參與一些疾病的發病機制。
在最近發表在國際學術期刊Cance Cell上的一篇文章中，來自德國的科學家對細胞凋亡如何參與脂肪性肝炎和肝細胞癌的發生進行了深入研究。
在這項研究中，研究人員發現RIPK1能夠通過一種RIPK3非依賴性機制介導肝實質細胞凋亡，這會進一步觸發慢性肝炎和肝細胞癌（HCC）的發生。研究發現RIPK1的這一作用依賴於它的激酶活性，同時還會受到NEMO分子參與的NF-kB依賴性途徑和NF-kB非依賴性途徑的共同調控。之前許多研究只證明NEMO分子可以激活NF-kB，但NEMO分子是否直接參與肝髒穩態維持以及肝髒疾病發生未有研究。
有研究表明肝髒實質細胞中缺失NEMO分子的小鼠會自發形成慢性肝炎以及HCC，因此推測NF-kB可能在肝髒疾病以及癌症發生中發揮抑制作用。為了對這一觀點進行進一步驗證，研究人員首先在肝實質細胞中特異性消除RelA， c-Rel和RelB以實現對NF-kB的完全抑制，結果並沒有引起自發性HCC，這與NEMO敲除小鼠的表型並不吻合。隨後研究人員在NEMO特異性敲除小鼠中組成型激活NF-kB，小鼠的肝髒得到了保護，沒有發生肝髒細胞損傷和HCC。這就表明NEMO並非通過單一途徑實現對小鼠肝髒的保護。
為了對下游分子機制進行探討，研究人員利用Knock-in技術將失去酶活性的RIPK1導入NEMO特異性敲除小鼠體內，發現失去酶活性的RIPK1能夠阻止肝髒細胞凋亡以及HCC的發生，而徹底消除RIPK1則會誘導肝實質細胞發生TRADD依賴性細胞凋亡，還會誘導肝髒腫瘤的形成。上述結果表明RIPK1可以通過其酶活性或作為支架蛋白這兩種不同機制發揮功能。
總得來說，這些結果表明NEMO能夠通過NF-kB依賴性和非依賴性途徑抑制RIPK1酶活性驅動的肝實質細胞凋亡，這為脂肪性肝炎和肝細胞癌的未來治療提供了新的理論基礎，具有重要意義。
