亞洲專家觀點--日本東京大學、山梨縣中心醫院Omata M教授
Omata教授認為，對慢性乙型肝炎（CHB）患者確定治療指征時，目前指南的推薦意見為主要根據患者的ALT和HBV DNA水平。然而，基於現實世界的研究證據，ALT>2倍正常值上限（2×ULN）或>ULN的治療推薦意見可能並非合理。此外，確定治療指征時，除了基於ALT和HBV DNA水平之外，還應該考慮血小板（PLT）計數、白蛋白、患者年齡等其他指標。
指南推薦的治療指征
AASLD、APASL和EASL等各大指南所推薦的HBV治療指征存在一定差異。其中，2007年AASLD指南對HBeAg陽性和陰性患者推薦的治療指征均為HBV DNA≥20 000 IU/mL（105 copies/mL）、ALT>2×ULN；2008年APASL指南對HBeAg陽性患者推薦的治療指征和AASLD指南的推薦意見一樣，也是HBV DNA≥20 000 IU/mL、ALT>2×ULN；對於HBeAg陰性患者，推薦的治療指征為HBV DNA≥2000 IU/mL（104copies/mL）、ALT >2×ULN；和上述AASLD和APASL指南相比，2009年EASL指南的推薦意見則更為積極，對HBeAg陽性和陰性患者推薦的治療指征均為HBV DNA≥2000 IU/mL、ALT>1×ULN。
現實世界的數據
對現實世界中CHB患者的隨訪數據進行分析表明，確定治療指征時，目前指南基於ALT>2×ULN或>1×ULN的推薦意見，可能並非合理。日本東京大學對338例CHB患者平均隨訪4.3年期間，其中39例患者發生肝細胞肝癌（HCC），第1年、3年、5年和10年時，HCC累積發生率分別為0.9%、5.6%、10.8%和22.8%。根據ALT水平對患者進行分組，ALT為40~80 IU/L的患者於第3年、5年和10年時的HCC累積發生率分別為11.9%、23.4%和41.9%，均顯著高於ALT<40 IU/L或>80 IU/L的患者。然而，如果根據目前的APASL指南，這些ALT為40~80 IU/L的患者卻被排除在治療指征之外。中國香港一項長期隨訪研究也表明，和ALT<0.5×ULN的CHB患者相比，ALT為0.5~1×ULN患者發生並發症的風險增加，ALT為1~2×ULN患者發生並發症的風險最高。
長期隨訪表明，患者的基線HBV DNA水平也和HCC累積發生率有關。第3年、5年和10年時，HBV DNA≤104 copies/mL患者的HCC累積發生率分別為0.9%、5.7%和17.7%，相比較，HBV DNA >104 copies/mL患者的HCC累積發生率分別為7.3%、10.9%和24.5%（對數秩檢驗，P=0.11）。
除了ALT和HBV DNA水平之外，PLT計數、白蛋白、患者年齡等其他指標也與HCC累積發生率有關。第3年、5年和10年時，PLT>20×104/L患者的HCC累積發生率分別為2.1%、2.1%和6.6%，PLT為15~20×104/L患者的HCC累積發生率分別為5.5%、7.2%和12.4%，PLT為10~15×104/L患者的HCC累積發生率分別為5.1%、21.1%和43.3%，PLT<10×104/L患者的HCC累積發生率分別高達17.1%、24.8%和60.1%（對數秩檢驗，P=0.0001）；白蛋白≥40 g/L患者的HCC累積發生率分別為3.2%、4.1%和14.6%，而白蛋白<40 g/L患者的HCC累積發生率分別為9.3%、20.3%和33.9%（對數秩檢驗，P=0.0001）；年齡<36歲患者的HCC累積發生率分別為0.9%、0.9%和0.9%，年齡為36~50歲患者的HCC累積發生率分別為2.2%、8.7%和20.5%，而年齡≥51歲患者的HCC累積發生率分別高達11.6%、19.9%和45.3%（對數秩檢驗，P<0.0001）。因此，考慮患者的治療指征時，除了目前指南推薦意見主要依據的ALT和HBV DNA水平之外，還應考慮PLT計數、白蛋白、年齡等指標。
美國專家觀點--美國聖路易斯大學肝髒中心Di Bisceglie AM教授
Di Bisceglie教授在回顧指南推薦的治療指征之後，重點論述了對於病毒血症水平較低（HBV DNA水平<2000 IU/mL）的CHB患者，在特定情況下，應該考慮抗病毒治療。
指南推薦的治療指征
對CHB患者確定治療指征時，主要根據病毒復制水平以及疾病活動度和嚴重度，基於HBeAg狀態、ALT和HBV DNA水平以及肝活檢等。根據2007年AASLD指南推薦意見，對於HBeAg陽性患者，如果ALT<ULN，建議每3~6個月復查ALT水平，每6~12個月復查HBeAg；如果ALT為1~2×ULN，建議每3~6個月復查ALT水平，每6個月復查HBeAg，如果持續存在這種情況，或者患者年齡>40歲，必要時，可以抗病毒治療；如果ALT>2×ULN，建議1~3個月後復查ALT水平，如果持續存在這種情況，應予以治療，並且可考慮肝活檢，患者存在黃疸或者肝功能失代償時，應立即治療。對於HBeAg陰性患者，如果ALT<1×ULN、HBV DNA<2000 IU/mL，建議3個月後復查，如果ALT持續<1×ULN，則每6~12個月復查；如果ALT為1~2×ULN，HBV DNA為2000~20 000 IU/mL，建議每3個月復查ALT和HBV DNA水平，如果持續存在這種情況，可考慮肝活檢，必要時，進行抗病毒治療；如果ALT≥2×ULN，HBV DNA≥20 000 IU/mL，持續存在這種情況時，應予以治療，並且可考慮肝活檢。研究表明，男性和女性的“正常”ALT水平應該分別為<30 IU/L和<19 IU/L。應用目前的抗病毒治療，除了降低肝硬化的風險之外，臨床效果還包括降低HCC的風險，預防HBV再活動以及預防HBV的傳播。
基線HBV DNA水平是不良預後的風險因素
中國台灣REVEAL研究表明，CHB患者的基線HBV DNA水平是發生HCC或肝硬化等肝髒相關死亡的風險因素，其中，基線HBV DNA水平<300、300~104、104~105、105~106、>106 copies/mL患者發生肝硬化的相對風險分別為1.0、1.4、2.5、5.6和6.6。基於患者性別、年齡、ALT、HBeAg狀態和HBV DNA水平建立的REACH-B模型，可以准確預測無肝硬化的患者至10年時發生HCC的風險。應用拉米夫定對比安慰劑治療進展期肝纖維化/肝硬化患者的一項研究證實，抗病毒治療可以顯著降低HCC的發生風險。
抗病毒治療的其他指征
對於活動性肝病、肝硬化、有HCC家族史以及HCC外科切除或射頻消融術後的高危人群，應進行抗病毒治療，預防HCC的發生或復發。
既往為不活動或緩解期的CHB患者在癌症化療、自身免疫性疾病應用免疫抑制治療以及實體器官或骨髓移植後應用抗排斥藥物等情況時，可發生HBV DNA突然再現或升高，常伴有肝炎發作，定義為乙型肝炎再活動。在化療或免疫抑制治療之前，應該對患者進行HBsAg和抗-HBc的篩查，如果HBsAg陽性，應立即給予抗病毒治療，如果抗-HBc陽性/HBsAg陰性，則應進行監測。
此外，根據國立衛生研究院（NIH）資助的乙型肝炎研究網絡（HBRN）資料，部分患者為HBV DNA<104 copies/mL，但ALT水平升高，既不是非活動性攜帶者，也不是慢性乙型肝炎患者，為處於“不確定”的狀態，根據特定情況，對這些患者也可能需要考慮治療。
總之，對於病毒血症水平較低的CHB患者，在包括有可以清除HBV的治療、預防乙型肝炎再活動、可能預防HCC以及“不確定”狀態的某些患者等特定情況下，也應該考慮治療。
