肝性腦病是嚴重肝病常見的並發症及死亡原因之一.臨床上可表現為程度和范圍較廣的神經精神異常,從只有用智力測驗或電生理檢測方法才能檢測到的輕微異常,到人格改變、行為異常、智力減退,甚至發生不同程度的意識障礙.
亞臨床或隱性 HE 指無明顯臨床表現或生物化學指標異常,僅能用精細的智力測試和(或)電生理檢測才可診斷的 HE.HE 是肝病的最後階段,實質是肝功能衰竭的最終臨床表現.
HE 的發生機制尚未完全闡明,目前提出的假說主要有:氨中毒學說、代謝紊亂學說、氨基酸代謝失衡學說、錳中毒學說、Y- 氨基丁酸學說等 '根據病因不同將 HE 分為 3 種類型:A 型:即急性肝功能衰竭相關肝性腦病;B 型:即門靜脈 - 體循環分流相關肝性腦病;C 型:即肝硬化相關肝性腦病,伴門靜脈高壓或門靜脈 - 體循環分流.
C 型肝性腦病以慢性反復發作的性格與行為改變、言語不清、甚至木僵、昏迷為特征,常伴有撲翼樣震顫、肌張力增高、腱反射亢進、踝陣攣或巴賓斯基征(Babinski)陽性等神經系統異常表現.在我國,大多數 HE 為 C 型,而 A 型及 B 型相對較少.
HE 的診斷主要依據急性肝衰竭、肝硬化和(或)廣泛門 - 體靜脈分流病史、精神神經異常的表現及血氨測定等輔助檢查,並排除其他精神神經異常.
HE 是肝病患者主要死亡原因之一,早期識別、及時治療是改善其預後的關鍵.* 輕微型 HE 患者常有生活質量和工作效率下降,因此,應積極篩査和防治輕微型 HE.
治療 HE 的原則是尋找、去除誘因,保持內環境穩定、減少腸源性氨和毒素生成以及吸收,保護肝功能和促進肝細胞再生、介質神經遞質的平衡,積極預防並治療並發症,糾正酸鹼平衡及電解質紊亂,預防呼吸道感染、改善肝及腦的供氧狀態,防止出血、休克等,釆取綜合性、多環節的治療方案,人工肝系統作為緩解症狀措施,外科手術則作為各類 HE 的最終治療手段.
一、去除誘因
HE 的常見誘因為感染、上消化道出血及水電解質、酸鹼平衡紊亂等.感染導致的 HE 因病原菌多為腸道菌群,可選擇二三代頭孢、氨類、鱗酮類抗生素控制感染.上消化道出血導致血容量降低和胃腸道內積血使腸道產氨增加,均可誘發或加重 HE.
有出血傾向的患者可使用維生素 K、抑酸藥物,必要時可行消化道內鏡或外科手術治療食管胃底靜脈曲張.
水電解質、酸鹼平衡紊亂也是導致 HE 的重要誘因,而 HE 患者肝功能惡化時又加重了機體的代謝紊亂和內環境失衡,形成惡性循環,應監測患者水電解質、酸鹼平衡變化情況,根據結果及時補充,避免利尿過多或大量放腹水.根據前 I 天的尿量決定每日補液量(尿量 +1000ml),總量應控制在 2500ml 之內.
二、營養支持治療
HE 患者常常食欲欠佳或已處於昏迷狀態,不能進食,需要積極給予營養支持.禁止蛋白質攝入會使患者營養不良而導致其預後惡化,維持正氮平衡可刺激肝細胞的再生、增加肌肉解除氨中毒的能力,從而對腦病起到緩解作用.
歐洲肝病腸內營養指南建議肝病患者每日供應非蛋白質熱量 146-167kJ/kg,並給予每日 1.2~1.5g/kg 的蛋白質攝入 '對 HE 患者蛋白質的攝入問題應該把握以下原則:
(1)急性 HE 及 3、4 期 HE 開始數日要禁食蛋白質,清醒後每 2-3d 增加 I0g,逐漸增加蛋白質至每日 0.5~1.2g/kg;1、2 期 HE 則開始數日給予低蛋白質飲食(20g/d),每 2-3d 增加 10g,如無 HE 發作,則繼續增加至每日 1.2g/kg;(2)慢性 HE 患者則無禁食必要;
(3)蛋白質攝入量為每日1.0-1.5g/kg;
(4)主張口服支鏈氨基酸制劑;
(5)蛋白質種類以植物蛋白質為主,其次是牛奶蛋白質.
三、藥物治療
不吸收雙糖:不吸收雙糖在腸道中分解產生的有機微粒可增加腸腔滲透壓,再加上其酸性產物對腸壁的刺激作用可產生輕瀉的效果,有利於腸道內氨及其他毒性物質的排出.
不吸收雙糖作為益生元在結腸內還可抑制產氨、產尿素酶細菌的生長,減少氨的產生.乳果糖和拉克替醇(乳梨醇)為腸道不吸收雙糖,能酸化腸道,減少氨的吸收.乳果糖是治療 HE 的一線藥物,不僅可有效預防肝硬化患者 HE 的復發,對肝硬化上消化道出血患者 HE 的發作也有良好的預防作用’其雜糖含量低,對於有糖尿病或乳糖不耐受患者也可應用.
乳果糖治療 HE 常用劑量是15~30ml/ 次,每天 2~3 次,口服,以每天產生 2~3 次軟便為宜.當患者昏迷無法口服時,可給予保留灌腸.拉克替醇甜度較低,治療 HE 與乳果糖療效相當,推薦初始劑量為 0.6g/kg,分 3 次於就餐時服用,以每日 2 次軟便的標准調節劑量.
門冬氨酸 - 鳥氨酸(OA):OA 可以增加氨基甲酰憐酸合成酶及鳥氨酸氨基甲酰轉移酶的活性,促進腦、肝、腎利用氨合成尿素和谷氨酰胺,從而降低血氨水平.門冬氨酸還參與肝細胞內核酸的合成、間接促進肝細胞內三羧酸循環的代謝過程,以利於肝細胞的修復.
研究結果表明,20g/dOA靜脈輸注,可明顯降低空腹血氨與餐後血氨水平,並改善 HE 患者的精神狀態分級口服 OA 亦可改善 HE 患者數字連接試驗、撲翼樣震顫及腦電圖的檢査結果.
精氨酸:是肝髒合成尿素的鳥氨酸循環中的中間代謝產物,可促進尿素的合成而降低血氨.此外精氨酸可以酸化血液,減少氣對中樞神經系統的毒性作用.
但是精氨酸的作用依賴於肝功能,肝衰竭患者效果較差.25% 的鹽酸精氨酸 40~80ml 加人葡萄糖中靜脈輸注,每日 1 次.
谷氨酸鹽:谷氨酸鈉、谷氨酸鉀可與氨結合形成谷氨酰胺和水以排出體外,從而降低血氨水平.但目前認為谷氨酸鹽只能暫時降低血氣水平,不能透過血腦屏障而降低腦組織中的氨水平,且可誘發代謝性鹼中毒,反而加重 HE.
另外,腦內過多的谷氨酰胺產生高滲效應,參與腦水腫的形成,不利於 HE 的恢復.因此,目前臨床上已不再推薦使用.
BCAA:因肝髒代謝功能減弱,使促進假性神經遞質合成的芳香族氣基酸過多地與 BCAA 競爭性透過血 - 腦脊液屏障,從而導致 HE.口服或靜脈輸注(250-500ml/d)以 BCAA 為主的氨基酸混合液,可糾正氨基酸代謝不平衡,抑制大腦中假性神經遞質的形成.
但有研究結果表明,BCAA代謝在急性肝衰竭患者體內降低,而在慢性肝衰竭患者體內增高,提示前者不宜補充 BCAA 制劑,後者則可補充 BCAA 制劑.因此,BCAA 的應用需根據不同類型肝衰竭患者體內 BCAA 代謝情況進行區別對待.
腸道非吸收抗生素:腸道微生物在 HE 發病中發揮重要作用.口服抗生素可以減少腸道中產氨細菌的數量,有效治療 HE.過去曾用新霉素、甲硝唑等抗生素抑制結腸細菌的過度生長,但長期用藥的風險、不良反應及細菌耐藥性等問題存在很大爭議.非氣基 J 睹苷類抗菌藥利福昔明是利福霉素的衍生物,具有廣譜、強效的抑制腸道內細菌生長,口服後不吸收,只在胃腸道局部起作用,可以廣譜、強效地抑制腸道內細菌生長,已被美國食品藥品管理局批准用於治療 HE.
口服劑量為 550mg/ 次,2 次 /d,我國批准劑量為400mg/ 次,每 8h 口服 I 次.有研究結果顯示,在治療慢性 HE 時利福昔明與乳果糖、新霉素效果相當或更優.
調節神經遞質的藥物:HE 與 Y- 氨基丁酸神經抑制受體和N- 甲基 -D 天門冬氨酸 - 谷氨酸興奮受體的信號失衡有關.
理論上應用氟馬西尼、納洛酮、溴隱亭、左旋多巴和乙酰膽鹼酯酶抑制劑均是可行的.但將這些藥物應用於 HE 的臨床試驗並未見到顯著的臨床益處,不推薦常規使用.
微生態制劑:微生態制劑包括益生菌、益生元和合生元,他們可以增強宿主腸道內有益菌群如乳酸桿菌的生長,並減低有害菌群如產脲酶菌的生長,可以改善腸上皮細胞的營養狀態,降低腸道通透性,從而減少細菌易位和內毒素血症,並可以改善高動力循環狀態 i 還可以減輕肝細胞的炎症和氧化應激狀態’從而增加肝髒氨的清除能力.
四、人工肝支持治療
人工肝支持治療可分為非生物型、生物型及混合型三種,但目前用於輔助治療 HE 的主要是非生物型,包括血液透析、血液濾過、血漿置換、血液灌流、血漿吸附等方式.這些治療模式在不同程度上有效清除血氨、炎症因子、內毒素及膽紅素等,改善肝衰竭患者 HE 症狀.
人工肝支持系統可代替肝髒的部分功能,清除體內積聚的毒物,為肝細胞再生提供條件和時間,也是等待肝移植術的過渡療法,可用於治療急、慢性 HE,2 期以上 HE 患者需慎用血漿置換.但如果是急性肝衰竭或終末期肝病晚期,則肝移植術是唯一有希望的治療措施.這些治療方法需要有經驗的專科醫師操作指導,並需患者及家屬知情同意.
總之,HE 的發病機制仍未明確,其發生可能與多種因素有關,因此,提倡在多環節對疾病進行預防及治療.治療 HE 的方法很多,目前認為傳統治療方法如低蛋白質飲食、清潔腸道、口服廣譜乳果糖與抗生素等仍具重要性,隨著醫學的發展,新的治療方法也逐漸顯示出優勢.
在針對具體患者時,更應結合患者具體情況,甄選合適患者的治療措施,因人施治,個體化、綜合治療,才能達到滿意的治療效果.
