抗病毒藥物耐藥是乙肝長期治療中的一大難題，HBV（乙肝）耐藥可能會帶來嚴重的危害。中國工程院院士莊輝教授指出，在擁有多個乙肝抗病毒治療藥物的今天，乙肝病毒耐藥已成為當今乙肝治療領域最大的挑戰。
為什麼會出現乙肝耐藥？
侯金林教授分析，造成耐藥的原因很多，如乙肝患病率高，病人眾多，用藥時間長的原因，他曾在他的病人中發現有一家三口人全部都是乙肝病毒陽性，肝功能不好，都在用核苷類似物治療，檢測發現，他們對乙肝藥物產生了耐藥。這樣的例子不是個別現象。據估算，我國乙肝耐藥者約有8-10萬；此外，濫用藥物也是一個重要原因，例如有的乙肝孕婦，為預防將來出生的孩子不得乙肝而選用核苷類似物預防；還有的病人擅自停藥；而非專科的醫務人員不規范用藥也是造成耐藥的原因。
耐藥突變後果嚴重
耐藥乙肝病毒的出現將使後續治療的藥物療效降低。耐藥病毒的出現抵消了之前獲得的臨床益處，會發生病毒反彈，血清轉氨酶升高，HBeAg血清轉換率降低，肝髒病理進展，肝硬化病人出現肝功能失代償和死亡，肝移植後肝炎復發率增高。
不同的研究表明，目前已上市的幾種核苷類似物中，拉米夫定治療5年耐藥率60%-70%；阿德福韋治療出現耐藥的時間要晚於拉米夫定，治療5年時，HBeAg陰性初治患者基因型耐藥率達29%；替比夫定治療2年時，初治患者發生基因型耐藥率為22%(HBeAg陽性)、9%(HBeAg陰性)；恩替卡韋治療初治患者4年時，基因型耐藥率低於1%-2%。需要強調的是，在對不同研究中不同藥物的耐藥發生率進行分析時，首先要清楚耐藥的定義，其次要考慮目標人群、時間、耐藥發生率計算方法以及檢測技術。
耐藥處理時機重要
出現病毒耐藥後通常有以下補救治療方法：加用或改用另一種有效的抗病毒藥物。但是初治患者病毒耐藥可影響後續抗病毒治療藥物的選擇和療效，使其他抗病毒藥物療效不佳或對後續治療耐藥率增高，出現多重耐藥。如發生拉米夫定耐藥換用恩替卡韋後，HBVDNA降幅小於恩替卡韋治療核苷初治患者的HBVDNA降幅；另外，恩替卡韋治療拉米夫定失效患者，1、2、3年基因型耐藥發生率分別為6%、8%、18%，遠高於恩替卡韋治療初治患者的基因型耐藥率。此外還有耐藥病毒株發生傳播的潛在危險。因此，預防耐藥是最有效控制耐藥的方法，處理時機越早越好。
耐藥可以預防嗎？
侯金林說，預防耐藥可通過以下方法：避免不必要的治療，這是預防耐藥最有效的方法；初次治療選用最強效及耐藥率最低的抗病毒藥物；初始無應答者或應答不理想加用或改換其他治療方案；此外，提高患者依從性及避免單藥序貫治療等也有助於預防耐藥的發生。國際權威性的美國肝病學會新版乙肝指南主要執筆者駱素芳(AnnaSFLok)教授在《乙肝病毒耐藥性臨床需知》一文中寫道：“預防勝於治療是醫學的基本原則，合理應用核苷類似物治療慢性乙肝是防止耐藥性的最有效措施……如有可能要選擇抗病毒活性最強,基因型耐藥發生率最低的藥物。”
預防是最有效地控制耐藥的方法，那就是考慮使用最強效的抗病毒藥物。
耐藥可以控制嗎？
當檢測到基因型耐藥時，要立即制定補救療法。因此,抗病毒治療過程應嚴密檢測,對耐藥的發生做到早檢測、早治療。如何早期發現耐藥變異呢？專家認為，有條件的可做變異檢測。檢測耐藥變異很多大醫院都可以做，現在拉米夫定耐藥變異的檢測已較成熟了。阿德福韋酯和恩替卡韋也有相應的耐藥位點，可做相應檢測。另一個較可行的辦法是定期監測病毒的DNA，從已上市的幾種藥發生耐藥變異大概有一個時間點，即用藥多長時間後可能產生耐藥，在此之前進行干預，便可收到預期效果。
乙肝治療的方向
侯金林在他的《慢性乙型肝炎抗病毒治療的線路圖：起點、拐點和終點》的文章中指出了乙肝治療的方向：“由於抗病毒藥物的應用，目前肝炎活動的病例已明顯減少。慢性乙型肝炎病人已經充分認識到抗病毒治療的重要性，但往往對治療的流程缺乏足夠的認識。抗病毒藥物種類的增多，更加需要規范地治療慢性乙型肝炎，作為一名醫生有責任將慢性乙型肝炎病人帶到正確的治療軌道上，為每個就診的病人畫好治療的線路圖：幫助病友確定是不是該開始抗病毒治療（治療的起點）？治療過程中什麼時候由於療效不佳或出現耐藥應加用或改用其它抗病毒藥物（治療的拐點或轉折點）？什麼時候能停藥（治療的終點）？這些問題，用專業術語叫抗病毒治療方案的優化，目的是幫助病人正確掌握好慢性乙型肝炎治療的三個重要時間點：起點、拐點和終點，從而達到抗病毒治療的四化：療效最大化，耐藥最小化，費用盡可能最少化和療程個體化。”
